Syndromes hémorragiques et antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

L’existence d’un risque de saignements cutanéo-muqueux ou d’autres formes d’hémorragie avec les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) a été identifié au début des années 90 sur la base de cas cliniques isolés rapportés avec la fluoxétine. Depuis, toutes les molécules de cette classe (citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) ont été impliquées. Quelques cas ont aussi été rapportés avec la venlafaxine. Une enquête française de pharmacovigilance réalisée en 1999 et reposant sur l’analyse de 307 déclarations a montré que les signes étaient essentiellement représentés par des hémorragies cutanées (60% avec des hématomes spontanés, ecchymoses, pétéchies, purpura), gynécologiques (19% avec des ménorragies, métrorragies), digestives (7%) ou autres (14%). Ces hémorragies survenaient généralement au cours des deux premiers mois du traitement, et étaient sans critère de gravité particulier dans la grande majorité des cas. Si une HTA ou un terrain de fragilité capillaire était retrouvé dans quelques cas, aucun facteur de risque n’a été clairement identifié. Il n’existait pas d’effet dose évident, et la fréquence de survenue était très comparable d’une molécule à l’autre. Plusieurs études épidémiologiques ont permis de mieux évaluer l’importance et la nature du risque hémorragique. Une étude cas témoin a montré que le risque d’hémorragie gastro-intestinale haute, bien que modérée, était augmenté chez les patients traités par un ISRS (environ 1 cas pour 8000 prescriptions)[1]. Ce risque apparaît comparable à celui des patients traités par l’ibuprofène. Cet effet était indépendant de l’âge, du sexe, de la dose et de la durée du traitement. Une potentialisation du risque était retrouvé lors de l’utilisation conjointe d’un ISRS et d’un anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un risque en excès supérieur à la somme des risques individuels de chacune de ces classes médicamenteuses. Cette majoration du risque d’hémorragie gastro-intestinale haute a été retrouvée dans une autre étude[2], soulignant que les patients âgés, ayant des antécédents d’hémorragie gastro-intestinale haute, ou exposés aux antidépresseurs les plus sélectifs, étaient les plus à risque. En revanche, et en utilisant une méthodologie comparable, la première équipe n’a pas retrouvé de majoration du risque d’hémorragie intracérébrale chez les utilisateurs d’ISRS[3]. Plus récemment, une équipe hollandaise a recherché une éventuelle majoration du risque hémorragique au décours d’une intervention chirurgicale réalisée chez des patients traités par un ISRS[4]. Cette étude rétrospective réalisée chez 520 patients ayant eu une chirurgie orthopédique a permis de retrouver un risque relatif ajusté de transfusion sanguine de 4,25 (IC 95% : 1,5-12,7) chez les utilisateurs d’ISRS par rapport aux non utilisateurs. De même, les pertes sanguines post-opératoires étaient deux fois plus importantes. Cette étude, qui nécessite d’être confirmée, pourrait inciter à interrompre un traitement par ISRS dans les jours précédents une chirurgie programmée, en particulier si le risque hémorragique est élevé. Le mécanisme physiopathologique de ces syndromes hémorragiques n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une anomalie de l’agrégation plaquettaire, induite ou révélée par la déplétion intraplaquettaire en sérotonine inhérente au traitement par ISRS, est la plus séduisante, même si elle n’est pas encore formellement démontrée. Une fragilité capillaire est peut être un facteur prédisposant à prendre en compte. En conséquence, le résumé des caractéristiques du produit de tous les ISRS a été harmonisé, afin d’attirer l’attention sur ce risque. Il comporte une mise en garde particulière chez les patients ayant des antécédents d’anomalie de l’hémostase ou traités simultanément par des anticoagulants oraux ou des médicaments agissant sur le fonction plaquettaire (AINS, aspirine, autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement). *Bibliographie* fn1. De Abajo et al. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding : population based case-control study. Br Med J 1999 ; 319 : 1106-1109. fn2. Van Walraven et al. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients : retrospective cohort study. Br Med J 2001 ; 323 : 655-658. fn3. De Abajo et al. Intracranial haemorrhage and use of selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Clin Pharmacol 2000 ; 50 : 43-47. fn4. Egberts et al. Use of serotonergic antidepressants and need for blood transfusion in orthopaedic surgery patients. Pharmacoepidemiol and Drug Safety 2002 ; 11 : S231-S294.

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