Fiche technique : Grossesse et médicaments : tératovigilance

La prise de conscience de risques liés à l’usage de médicaments pendant la grossesse date des années 1960-70 avec les tragédies de la thalidomide et du diéthylstilbestrol. Marquées pour le premier par la survenue de malformations majeures, notamment des membres, et pour le second, de pathologies à révélation différée (hypo ou infertilité, carcinogenèse génitale), ces deux catastrophes sanitaires ont permis de remettre en cause certains dogmes concernant le rôle du placenta, mais aussi d’asseoir le raisonnement de causalité entre une exposition à un agent extérieur et la survenue d’une malformation, et ce, grâce à deux notions fondamentales : _celle de période critique de développement d’un organe_ (période particulière au sein de l’organogenèse souvent assimilée au premier trimestre de la grossesse) et celle d’organe(s)-cible. La mise en évidence pour un médicament d’un profil spécifique de malformations associé à une chronologie d’exposition compatible sur le plan embryologique est le critère cardinal d’identification du risque pour la reproduction en l’absence, le plus souvent, d’hypothèse physiopathologique. Le retentissement éventuel des médicaments sur l’embryon, le fœtus et le nouveau-né (tératogénicité) ne se limite pas aux seules malformations, définies comme un défaut structurel ou fonctionnel d’un organe, qu'il soit mineur (sans préjudice fonctionnel et/ou esthétique) ou majeur (réparation chirurgicale). Outre le risque néo-natal, le plus souvent pharmacologique, direct (cas des benzodiazépines) ou indirect (cas des béta-bloquants), de multiples atteintes sont possibles, dont les principales sont l’avortement, le retard de croissance, les effets carcinogènes transplacentaires, les anomalies fonctionnelles, temporaires ou définitives (retard mental, anomalies comportementales). La première conséquence pratique de cette prise en compte d’un possible effet délétère sur le développement embryo-fœtal et néo-natal est la règle dite de *prescription minimale durant la grossesse* qui permet d’éviter nombre de situations où la femme enceinte pourrait être exposée sans nécessité à des risques connus ou non. Cette règle vaut pour beaucoup de pathologies banales non spécifiques de la grossesse (cas des affections ORL) ou plus spécifiques (nausées, insuffisance veineuse). Des pathologies aiguës (infections urinaires, douleurs dentaires) ou chroniques préexistantes (épilepsie, asthme, psychose, immunodéficience acquise) ou non (hypertension, diabète) doivent cependant être traitées. Que la patiente soit enceinte ou en âge de procréer - rappelons que nombre de grossesses sont de survenue inopinée - le praticien doit satisfaire à deux obligations éthiques concernant le risque médicamenteux : * *être efficace et en particulier ne pas sous-traiter* : cette obligation est renforcée par la grossesse : tant qu'à prendre un risque, autant qu'il apporte un bénéfice réel. En effet, une pathologie maternelle insuffisamment contrôlée peut à elle seule remettre en cause le pronostic de la grossesse (dépression sévère). * *choisir en première intention le ou les traitements médicamenteux présentant la meilleure sécurité d’utilisation pendant la grossesse* pour la patiente et son enfant, même en l’absence de projet de grossesse exprimé dans le cas d’une patiente présentant une pathologie chronique et… à risque de grossesse. Ces obligations éthiques entretiennent un rapport au temps dynamique : il s’agit du meilleur choix thérapeutique à un moment donné de la connaissance médicale et c’est bien là l’objectif de la tératovigilance. Ce meilleur choix s’inscrit dans une histoire médicale individuelle qui comprend le désir ou bien le stade de la grossesse, l’évolution propre de la maladie, les échecs thérapeutiques antérieurs, l’acceptabilité du traitement ou d’une contraception efficace, éléments que seul le médecin de la patiente est apte à évaluer. Enfin, c’est parfois le contexte de prescription que le clinicien ou sa patiente sont invités à réévaluer : voyages d’agrément lointains et leurs traitements prophylactiques, traitements ou actes diagnostiques différables. L’exposé des critères utiles pour respecter au mieux cette deuxième nécessité éthique nous paraît donc plus pertinent qu’un catalogue de choix médicamenteux susceptibles d’évoluer dans le temps. L'évaluation du risque tératogène et/ou foetoxique des médicaments repose sur deux approches complémentaires : * *une approche expérimentale*, basée sur les données établies dans au moins deux espèces animales. Désormais obligatoires avant la mise sur le marché d’un médicament, ces études comparent les effets sur la descendance de femelles gestantes exposées et non exposées. Cette approche repose sur le postulat qu’en l’absence d’effet tératogène observé chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. A ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine (une trentaine au total, dont une vingtaine de médicaments) se sont révélées tératogènes au cours d’études bien conduites. * *une approche clinique* intégrant à la fois des données épidémiologiques ou non, de préférence prospective, recueillies chez des femmes enceintes exposées et des données rétrospectives de malformations (cas isolés, registres de malformations) ou de pathologie néonatale, avec une chronologie médicamenteuse compatible. En pratique, les études animales sont faciles à interpréter quand elles sont négatives. En revanche, lors de la mise en évidence d’anomalies chez l’animal, l’extrapolation à l’homme est délicate : les corticoïdes, tératogènes majeurs dans toutes les espèces animales (fentes labio-palatines) sont considérés comme non tératogènes chez l'homme. Les études animales permettent d’attirer l’attention a priori sur d’éventuels organes-cibles. Pour beaucoup de médicaments, dont les plus récents, les données animales, (lorsqu’elles existent : certains médicaments anciens n’ont pas bénéficié d’études de toxicité pour la reproduction), sont les seules données disponibles et le resteront encore longtemps. Cette situation (absence totale de données humaines ou données insuffisantes) justifie les recommandations de très nombreuses monographies figurant au dictionnaire Vidal : * en cas de données animales négatives, une recommandation de non utilisation chez la femme enceinte notamment au premier trimestre, par précaution * en cas d’études animales ayant mis en évidence un effet tératogène et/ou foeto-toxique, une prescription déconseillée, le risque ne pouvant être exclu chez l’homme. L’échographie morphologique orientée : organe(s)-cible potentiel(s) peut être utile. Lorsque des données humaines sont disponibles et peuvent être interprétées dans le sens d’une innocuité probable, la prescription est ouverte quel que soit le trimestre de la grossesse. Cette situation, rare en pratique, nécessite des résultats probants lors d’études épidémiologiques ou encore de données limitées mais pour des médicaments d’utilisation large et ancienne. L'absence conjointe de malformations spécifiques et d’augmentation des évolutions défavorables de la grossesse (fausses-couches, malformations, pathologie néonatale) par rapport à des taux de base établis dans la population ou des groupes contrôles est requise. Pour un nombre restreint de molécules, les données humaines permettent d'affirmer que le risque malformatif est certain ; la prescription est alors a priori contre-indiquée, parfois seulement pendant une période à risque identifiée, mais n’est pas toujours évitable (cas des anti-épileptiques majeurs). Une évaluation probabiliste du risque est parfois possible avec les limites inhérentes à ce type d’approche à l’échelon individuel. Pour certains médicaments c’est le risque foeto-toxique ou néonatal qui est avéré et qui limite la prescription ; enfin certaines molécules cumulent risques malformatif et foeto-toxique. En conclusion, que la situation clinique soit une évaluation rétrospective du risque encouru (grossesse méconnue ou non), une évaluation prospective des alternatives thérapeutiques médicamenteuses ou une évaluation d’interruption médicale de grossesse, elle nécessite toujours un recueil d’informations préalables de qualité : pathologie en cours, chronologie d’exposition, expositions associées et autres facteurs de risque permettant seuls une évaluation personnalisée.

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