Fiche technique : Prophylaxie du paludisme chez la femme enceinte ou qui allaite

Le paludisme accroît le risque de décès chez la mère et le nouveau-né, de fausse-couche et de mortinatalité. Le risque de complications est majoré chez les patientes non immunisées et chez les primigestes. Les femmes enceintes (ou susceptibles de le devenir) devraient reporter leur voyage dans les zones impaludées. Si elles ne peuvent reporter leur déplacement, une attention plus particulière doit être portée à *l'évaluation du risque de contracter le paludisme* (itinéraire précis du voyage, condition de logement et de déplacement…) confiée aux spécialistes de médecine tropicale. Cette évaluation conclut sur la nécessité d’une éventuelle chimioprophylaxie antipaludéenne et sur sa nature. Celle-ci dépend du niveau de sensibilité pharmacologique du plasmodium, variable en fonction des pays, et du risque tératogène ou foetotoxique des molécules indiquées. *Les précautions individuelles contre les piqûres de moustiques*, bien que d'efficacité non absolue, sont indispensables, particulièrement entre le coucher du soleil et l'aube. Elles reposent sur le port de vêtements couvrants imprégnés de pyréthrinoïdes de synthèse (perméthrine, deltaméthrine…), sur l'utilisation de moustiquaires pré-imprégnées de ces mêmes substances et sur l'application de répellents au niveau des parties du corps restant exposées. Parmi les répellents disponibles sur le marché, ceux contenant du diéthyltoluamide (DEET) sont les plus efficaces. La concentration variable de cette substance détermine principalement la durée de protection. Au-delà de 50%, la toxicité (risque d'encéphalopathie) devient significative alors que l'efficacité n'est pas majorée. Les données spécifiques d'utilisation des répellents chez la femme enceinte font défaut. En ce qui concerne le DEET, une seule publication rapporte un syndrome malformatif (retard mental et malformations cranio-faciales) et ceci malgré une très large utilisation (plus de 200 millions de personnes utiliseraient chaque année un répulsif contenant du DEET). L'utilisation de DEET chez la femme enceinte, sous réserve d'une application adéquate de produits concentrés à 30-35%, n’apparaît donc pas contre-indiquée en regard de son efficacité. Les recommandations sur la *chimioprophylaxie antipaludéenne* en fonction des pays a été récemment mise à jour (Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, n°24, 11 juin 2002). La chloroquine (Nivaquine[^(r)^]), seule ou en association avec le proguanil (Savarine[^(r)^]), sont les molécules de référence pour la prophylaxie dans les zones 1 et 2. La méfloquine (Lariam[^(r)^]) constitue la prophylaxie de la zone 3. L’association proguanil-atovaquone (Malarone[^(r)^]) et dans certaines circonstances la doxycycline (Doxypalu[^(r)^]), constituent des alternatives possibles, particulièrement en cas de contre-indication aux antipaludéens de référence. Quelle est l’applicabilité de ces recommandations chez la femme enceinte ? Avec un recul de plus de 50 ans, aucun lien n’a jamais été évoqué entre une prophylaxie par *chloroquine* au cours du premier trimestre de la grossesse et une majoration du risque de malformation. Après le premier trimestre de la grossesse, de nombreuses études contrôlées, souvent randomisées, ne retrouvent pas de foetotoxicité particulière ni d’augmentation du risque de prématurité ou de mortalité néonatale dans le groupe recevant la chloroquine. Utilisé depuis 1948 dans la prophylaxie du paludisme, le *proguanil* bénéfice d’une ancienneté et d’une utilisation suffisantes pour considérer que ce médicament n’expose pas à un risque particulier pour le fœtus ou le nouveau-né en cas de traitement prophylactique pendant la grossesse. De plus, aucun effet tératogène n’a été démontré au cours de l’expérimentation animale. Les études ayant évalué l’association chloroquine-proguanil aboutissent aux même conclusions quant à sa sécurité d’utilisation au cours de la grossesse. En raison d’un effet inhibiteur sur la dihydrofolate réductase, et donc d’un effet antifolique potentiel, certains auteurs anglo-saxons recommandent d’associer une supplémentation par de l’acide folique, au moins pour les traitements du premier trimestre. Il n’existe cependant aucune preuve de l’intérêt de cette supplémentation dans ce contexte. La *méfloquine* est caractérisée par une longue demi-vie d’élimination, d’environ 21 jours, ce qui signifie qu’une patiente reste exposée à cette molécule pendant environ 100 jours après son arrêt. Cette demi-vie est diminuée au cours du troisième trimestre de la grossesse (environ 11 jours). La méfloquine traverse le placenta à des taux relativement faibles, de l’ordre de 10%. Une inquiétude initiale avait été soulevée par les résultats de certaines études animales qui retrouvaient différentes anomalies morphologiques dans la descendance des femelles gestantes traitées. Ces études ne semblent cependant pas être concluantes car cet effet tératogène potentiel n’a été retrouvé que dans une seule espèce et à de fortes doses. Par ailleurs, de nombreuses données rassurantes sur l’utilisation de doses prophylactiques de méfloquine au cours de la grossesse ont été publiées depuis sa commercialisation en 1985. * Les laboratoires Roche ont réalisé un suivi prospectif de près de 1500 grossesses exposées au cours du premier trimestre (incluant les traitements interrompus au cours des deux mois précédant la conception) permettant l’évaluation de 646 naissances. Les résultats de cette évaluation ne sont pas en faveur d’un effet tératogène de la méfloquine en raison d’une part d’un taux de malformation (4%) compatible avec celui attendu dans la population générale et d’autre part, de l’absence d’un tableau malformatif homogène. De même, le taux de fausse-couche spontané (8%) a été comparable à celui généralement observé dans ce type d’étude prospective. D’autres séries avec des effectifs plus limités, ainsi que notre propre expérience, sont en accord avec ces résultats. * Au 2[^ème^] et 3[^ème^] trimestres de la grossesse, l’utilisation prophylactique de la méfloquine, en comparaison à la chloroquine ou a un placebo, a été évaluée dans quelques essais cliniques portant sur un total de plus de 5000 patientes (environ 1500 sous méfloquine). Ces études n’ont pas identifié de risque particulier attribuable à la méfloquine sur différents paramètres (mort in utero, poids de naissance, prématurité, caractéristiques biométriques des nouveau-nés). Une étude évaluant le suivi à 2 ans d’enfants exposés in utero, n’a pas montré de modification du taux de mortalité infantile ni d’anomalie du développement staturo-pondéral ou psychomoteur. L’ensemble de ces données permet d’autoriser le recours à la méfloquine lorsqu’elle est nécessaire (prophylaxie en zone 3) et ceci, quel que soit le trimestre de la grossesse. L’ *atovaquone*, en association avec le proguanil, est le plus récent des principes actifs utilisés dans la prophylaxie du paludisme. Les études de reproduction animale n’ont pas identifié d’effet tératogène, ce qui constitue une présomption d’innocuité pour l’espèce humaine en cas de traitement au cours du premier trimestre de la grossesse. Malheureusement, il n’existe à ce jour aucune donnée publiée permettant de confirmer formellement l’absence ce risque dans l’espèce humaine. En conséquence, ce médicament ne devrait être prescrit en prophylaxie qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication à l’utilisation des autres antipaludéens disponibles. La *doxycycline* traverse bien le placenta alors que les risques de coloration dentaire avec les tétracyclines sont notoires . Cependant, si la mise en place des bourgeons dentaires à lieu à la fin de la 6[^ème^] SA, leur minéralisation ne débute qu’après 14 SA. Ce n’est donc que pour une exposition au delà de cette période que pourrait se discuter un risque de coloration dentaire (dentition de lait uniquement). De plus, les cas rapportés ont généralement concerné des expositions plus tardives, au-delà de 29 SA et pour des durées d’exposition de plus de 15 jours. Enfin, les quelques études épidémiologiques disponibles ne permettent pas actuellement de retenir un risque malformatif de cette molécule en cas d’exposition au premier trimestre. *En pratique*, et selon la destination choisie, *la prophylaxie du paludisme chez une femme enceinte* (ou susceptible de le devenir) fera appel, quel que soit le trimestre de la grossesse, à la *chloroquine en zone 1*, à l'association *chloroquine-proguanil en zone 2* et à la *méfloquine en zone 3*. En cas d'intolérance à la méfloquine ou de contre-indication (notamment psychiatrique) à son utilisation, l'association atovaquone-proguanil reste une alternative en zone 3, bien que tout séjour soit particulièrement déconseillé dans cette zone à haut risque. En cas d’*allaitement*, la chloroquine et le proguanil peuvent être poursuivis car aucun cas de toxicité néonatale n’a été publié avec ces molécules anciennes. Bien que la méfloquine passe faiblement dans le lait maternel (10-15% des concentrations plasmatiques maternelles) ce médicament peut théoriquement s’accumuler après des prises répétées. Le risque d’effet indésirable neurologique et l’absence de donnée d’évaluation chez les nourrissons de moins de 5kg justifient, par prudence, d’interrompre l’allaitement en cas de traitement par méfloquine. Enfin, aucune expérience n’est actuellement disponible avec l’atovaquone.

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