L'intoxication par l'acide valproïque : un risque de dysfonctionnement mytochondrial

L’acide valproïque (Dépakine[^(r)^]), initialement prescrit comme anti-épileptique, est actuellement largement indiqué en psychiatrie comme thymo-régulateur en substitution du lithium. Cette utilisation fait appel à 2 "prodrogues" de l’acide valproïque que sont le valpromide (Dépamide[^(r)^]) et le divalproate (Dépakote[^(r)^]). L’intégration de ces molécules dans l’arsenal thérapeutique des psychoses maniaco-dépressives, est à l’origine d’une nette augmentation des cas de surdosage par l'acide valproïque. Ces intoxications, principalement marquées par des troubles de consciences, sont habituellement bénignes. Cependant, il faut rappeler la survenue possible, bien que rare, d’encéphalopathies hépatiques proches du classique syndrome de Reye. En raison de leur similitude avec certains accidents rapportés en thérapeutique, l’importance du surdosage n’apparaît pas être un facteur pronostique déterminant dans la survenue d'une telle complication. Leur rareté conforte l’idée d’une idiosyncrasie en relation avec un possible déficit enzymatique partiel mitochondrial. Un bilan métabolique approprié est indispensable en cas d'aggravation d'un quelconque surdosage en acide valpoïque. h4. Cas clinique Une femme de 43 ans, aux antécédents d'asthme modéré et de dépression traitée par Dépamide[^(r)^], est admise aux urgences (J0) pour une intoxication volontaire associant Dépamide[^(r)^] et Noctran[^(r)^]. L'heure de la prise médicamenteuse et la dose ingérée restent indéterminée. A l'admission, la patiente est somnolente. En raison d'un taux plasmatique d'acide valpoïque à 27mg/l (taux thérapeutiques entre 30 et 100mg/l) et d'une absence de benzodiazépine au screening toxicologique sanguin, la patiente bénéficie d'une surveillance simple. Dix heures plus tard, elle présente un épisode de dyspnée aiguë d'allure spastique nécessitant une mutation en réanimation sous ventilation assistée. Dans les heures suivantes, apparaît une acidose lactique sévère (pH inférieur à 7,20 et lactates à 9,5 mmol/l) alors que les constantes hémodynamiques restent stables et qu’un état d’hyperventilation est maintenu. Dans le même temps, l’acide valproïque s’éleve à 200mg/l. Un traitement par L-carnitine est débuté avec une correction rapide de l’acidose lactique alors que l’ammoniémie, initialement normale, s’élève à 300µmol/l avec installation d’une encéphalopathie clinique, de stade III à l’EEG. L’amélioration sera lentement progressive avec normalisation de l’ammoniémie et récupération de taux infra-thérapeutiques d’acide vaproïque à J6 et disparition des signes d’encéphalopathie à J8 permettant l’extubation et la mutation en service de médecine puis de psychiatrie. h4. Commentaires L’acide valproïque est métabolisé au niveau mitochondrial hépatique. En raison de sa structure proche de celle des acides gras, il interfère avec le transport intramitocondrial des acides gras par un mécanisme de compétition au niveau de la L-carnitine. Cette interférence perturbe le métabolisme β-oxydatif mitochondrial avec diminution des substrats du cycle de Krebs et altération potentielle de l’équilibre d’oxydo-réduction de la chaîne respiratoire cellulaire. Une acidose lactique peut en résulter. Les acides gras non métabolisés peuvent s’accumuler dans le cytosol hépatique avec formation possible d’une stéatose microvésiculaire. Par ailleurs, l'acide valproïque agit sur le cycle de l'urée, soit directement en inhibant la carbamyl phosphate synthétase, soit indirectement par l'intermédiaire des perturbations du cycle de Krebs. Cette action peut se traduire par une hyperammoniémie pouvant aggraver le dysfonctionnement du cycle de Krebs. L'expression de ces anomalies métaboliques pourrait révéler un déficit enzymatique sous-jacent et expliquer l'évolution possible de certains cas vers le décès dans un contexte d'œdème cérébral avec hyperammoniémie, voisin du syndrome de Reye. Leur traitement demeure essentiellement symptomatique. L'intérêt de l'hémodialyse n'a pas été formellement démontré, mais son utilisation peut être envisagée pour corriger des troubles métaboliques sévères et/ou diminuer des taux plasmatiques très élevés (l'acide valproïque est fortement lié aux protéines plasmatiques mais cette liaison est dose-dépendante et saturable). Au regard d'arguments physiopathologiques, et bien que d'efficacité non validée, l'administration de L-carnitine, pourvue d'une excellente tolérance, doit être envisagée.

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