Méthotrexate et grossesse

Le méthotrexate à faible dose (7,5 à 25 mg/semaine) est l’un des médicaments de première intention dans la polyarthrite rhumatoïde. Un tableau malformatif comportant un retard de croissance, une dysmorphie faciale et des anomalies squelettiques, a été décrit lors de l’utilisation de fortes doses de méthotrexate en cancérologie. Chez une femme en âge de procréer, les recommandations sont donc d’assurer une contraception efficace pendant le traitement et de respecter un délai de 3 mois après son arrêt avant d’envisager une grossesse. Il n'est pas toujours possible de respecter cette précaution en raison du risque de réactivation de la polyarthrite rhumatoïde avant la conception. De plus, le risque tératogène des faibles doses de méthotrexate n’est pas démontré. Dans une étude collaborative prospective récente, le centre de pharmacovigilance de Lyon a analysé 19 naissances chez des patientes exposées au méthotrexate à faibles doses en début de gestation. Douze patientes avaient interrompu leur traitement précocement, 6 l’avaient poursuivi entre 5 et 8 semaines d’aménorrhée (SA) et une au-delà de la 8[^ème^] SA. La dose médiane était de 7,5 mg/semaine. Une seule anomalie néonatale mineure (métatarsus varus et angiome de la paupière) a été notée chez un nouveau-né exposé jusqu’à 8,5 SA. Quatre autres séries prospectives portant sur un total de 15 nouveau-nés ou fœtus évaluables, exposés à de faibles doses n’ont retrouvé qu’un cas de malformation évoquant la responsabilité du méthotrexate. En combinant ces 5 études, on constate qu’il n’y a eu aucun cas de malformation parmi les 29 naissances avec interruption du traitement avant la 8[^ème^] SA. Si ces études sont rassurantes, leurs faibles effectifs ne permettent pas d'exclure formellement tout risque. Une ancienne publication avait suggéré une période à risque (entre 8 et 10 SA) et une dose tératogène seuil (> 10 mg/semaine). Depuis, trois cas isolés de malformation compatibles avec la responsabilité du méthotrexate ont été rapportés au décours d'une exposition entre 4 et 6 SA. Dans un cas, la mère avait reçu seulement 10 mg de méthotrexate à deux reprises. La notion de période à risque et de dose seuil ne peut donc être affirmée. En pratique, il faut alerter toute patiente traitée par méthotrexate des risques potentiels de la poursuite prolongée de ce traitement après le début de la grossesse. Si, en raison des risques de rechute de la polyarthrite rhumatoïde, il n’est pas possible de proposer l'arrêt du méthotrexate avant la conception, il faut s’assurer que la patiente prendra toutes les mesures utiles à un diagnostic précoce de la grossesse afin d'arrêter immédiatement son traitement. Dans ces conditions, le risque malformatif semble très minime. En cas d’exposition plus prolongée, le risque n’est pas évaluable, et le concours de l’échographie est indispensable. Afin d’améliorer l'évaluation du risque tératogène des faibles doses de méthotrexate, toute grossesse concernée devrait être signalée aux centres de pharmacovigilance pour que ceux-ci continuent à en documenter le suivi.

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