Fiche technique : ImmunoToxicité des médicaments et produits chimiques

L’immunotoxicologie est une discipline relativement récente. Le premier symposium qui lui ait été consacré a été organisé par le Professeur Roche à Lyon en 1974, mais il fallut attendre les années 1980 pour que d’autres manifestations scientifiques s’intéressent à ce sujet jusque-là méconnu. La naissance de l’immunotoxicologie remonte au milieu des années 1960 quand les premiers médicaments immunosuppresseurs ont été disponibles permettant le développement des transplantations rénales. Peu après, les effets indésirables liés à ces effets immunosuppresseurs, notamment les complications infectieuses, étaient décrits. De fait, immunosuppression a été longtemps synonyme d’immunotoxicité. Progressivement, auto-immunité, allergie et immunostimulation ont élargi le domaine de l’immunotoxicologie. En dépit des conséquences péjoratives indéniables des effets immunotoxiques pour la santé, aucune obligation réglementaire n’a longtemps imposé leur évaluation systématique avant commercialisation. La situation a changé au cours des dernières années avec la publication de la ligne directrice OCDE 403 (1995), puis surtout des lignes directrices émises par l’agence américaine pour l’environnement (EPA) en 1996, l’agence européenne du médicament (EMEA) en 1998 et 2000, et son homologue américain (FDA) en 1999 et 2002. En novembre 2003, le comité directeur d’ICH, le processus mondial d’harmonisation des lignes directrices en matière d’évaluation des médicaments, a retenu l’immunotoxicologie comme sujet prioritaire supposé aboutir à un document harmonisé en 2005 (S8). Ainsi, l’immunotoxicologie est devenu un sujet d’actualité. h4. Effets immunotoxiques Il convient de diviser les effets immunotoxiques en 4 catégories parce que chacune est associée à des effets indésirables bien différents et doit être explorée chez l’animal et chez l’homme selon des modalités également distinctes. *Immunosuppression.* L’immunosuppression est l’effet immunotoxique le mieux connu en raison de la longue utilisation en clinique de médicaments puissamment immunosuppresseurs. Les deux principales conséquences sont la baisse des résistances vis-à-vis des agressions microbiennes et une incidence élevée des cancers viro-induits. La baisse de la résistance antimicrobienne se traduit par des infections plus fréquentes, souvent plus sévères, volontiers récidivantes et parfois atypiques (infections opportunistes). Ces complications infectieuses sont facilement identifiables chez les patients fortement immunodéprimés, alors qu’en cas d’immunodépression plus ou moins modérée, les infections sont cliniquement sans particularité et donc décelables uniquement lors d’essais cliniques ou d’études épidémiologiques incluant explicitement ce critère d’évaluation. Les cancers cutanés sont les plus fréquents des cancers viro-induits. Certains comme le sarcome de Kaposi sont 400 à 500 fois plus fréquents chez les sujets immunodéprimés que dans la population générale. Les syndromes lympho-prolifératifs, notamment les lymphomes B, sont de 30 à 50 fois plus fréquents chez les patients transplantés. L'intensité du traitement immunosuppresseur et l'existence d'infections virales latentes (virus d'Epstein-Barr, herpès virus) sont des facteurs favorisants. *Immunostimulation.* Peu de substances immunostimulantes sont connues et leurs effets indésirables commencent seulement à être décrits. Il s’agit de réactions pseudo-grippales, soit assez banales et dont la dénomination définit les caractéristiques cliniques, soit plus sévères avec hyperthermie majeure, complications neurologiques et cardiovasculaires, alors qualifiées de syndrome aigu des cytokines. Ces syndromes, parfois fréquents et graves peuvent être des facteurs limitants au traitement. Certaines cytokines recombinantes utilisées en thérapeutique, comme l’IL-2 et les interférons-alpha, sont associées à une incidence élevée de maladies auto-immunes en tout point comparable aux maladies spontanées, ou de réactions d’hypersensibilité induites par divers allergènes non apparentés, comme des crises d’asthme, d’eczéma ou de rhinite allergique en début de traitement. Des études contrôlées ont démontrées que les réactions d’hypersensibilité provoquées par les produits de contraste radiologique sont significativement plus fréquentes chez les patients traités par IL-2 recombinante. Enfin, certains produits immunostimulants, comme les interférons-alpha ou des vaccins, inhibent l’expression d’isoenzymes des cytochromes P450 ce qui peut conduire à un risque d’interaction médicamenteuse cliniquement significatif qui peut aussi exister en cas d'infection virale. *Hypersensibilité.* Allergie est un terme tellement galvaudé que son utilisation n’est plus recommandée. On lui préfère le terme d'hypersensibilité qui peut mettre en jeu ou non un mécanisme immunologique. Les réactions immuno-allergiques correspondent à la définition historique d’allergie. Elles supposent impérativement un contact préalable avec la substance en cause au cours duquel le système immunitaire a pu être sensibilisé. Seules les molécules de grosse taille (> 5.000) peuvent être directement immunogéniques. Sinon, les molécules de plus petite taille peuvent jouer le rôle d’haptène à condition d’avoir ou d’acquérir par biotransformation, la réactivité chimique nécessaire pour se lier solidement à une macromolécule porteuse. La classification de Gell & Coombs en 4 types n’a plus qu’un intérêt didactique. En réalité, la plupart des mécanismes sont mal connus. Les réactions d’hypersensibilité immédiate sont provoquées par la production d’anticorps IgE qui se fixent sur les mastocytes et basophiles, et induisent la libération immédiate de médiateurs dont l’histamine (mais pas uniquement), et la synthèse retardée d’autres médiateurs issus des phospholipides membranaires (prostaglandines, leukotriènes). Leurs effets biologiques sont responsables de choc, urticaire, œdème de Quincke et/ou bronchospasme. Certaines réactions impliquent des anticorps cytotoxiques, IgG ou IgM qui, en réagissant avec l’antigène correspondant, provoquent l’activation du complément et la destruction des cellules sanguines. Dans certaines circonstances, des complexes immuns circulants peuvent se former et induire soit des réactions localisées (vascularite cutanée) ou systémiques avec atteinte glomérulaire (maladie sérique). Enfin, les réactions d’hypersensibilité retardée sont dues exclusivement à des mécanismes impliquant les lymphocytes T. L’exemple le plus classique est l’eczéma de contact, mais il existe d'autres mécanismes mettant plus particulièrement en jeu l’interleukine-5 comme dans certaines réactions que l’on qualifie de DRESS(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), les lymphocytes T cytotoxiques sans doute à l'origine de nombreux rash médicamenteux et, l'interleukine 8. *Auto-immunité*. Il est indispensable de différencier maladies auto-immunes plus fréquentes en cas de traitement ou d’exposition par des produits immunostimulants et réactions auto-immunes. On distingue réactions spécifiques d’organe et réactions systémiques. Les réactions spécifiques d’organe (myasthénie, anémie hémolytique) sont exceptionnelles et limitées à un tout petit nombre de médicaments. Peu de médicaments et encore moins de produits industriels et environnementaux, comme la silice ou le chlorure de vinyle, provoquent des réactions systémiques (syndrome lupique, pseudo-sclérodermie). Les mécanismes de l'auto-immunité et des réactions auto-immunes induites par des substances toxiques sont inconnus. Il existe une discordance inexpliquée ente la fréquence élevée des maladies auto-immunes dans la population générale et la rareté des cas où une exposition toxique est suspectée. Cela conduit certains auteurs à affirmer, sans preuve d'ailleurs, que nombre de maladies auto-immunes auraient une origine toxique. h4. Exploration toxicologique des effets immunotoxiques Les mécanismes des effets immunotoxiques étant mal connus, les possibilités de leur exploration chez l’animal et de leur prédiction en cas d’exposition humaine sont limitées. Les effets immunosuppresseurs ont été beaucoup mieux évalués. Plusieurs lignes directrices imposent que les pesticides, les produits industriels, les dispositifs médicaux et les médicaments soient systématiquement évalués avant commercialisation. *Exploration préclinique*. Dans tous les cas, l’accent est mis sur l’examen histologique des principaux organes lymphoïdes (thymus, rate, ganglions lymphoïdes, plaques de Peyer), le plus souvent au cours d’un essai de 28 jours par administration quotidienne chez le rat ou éventuellement la souris. Il est de plus en plus généralement admis que la réponse anticorps vis-à-vis d’un antigène T-dépendant est essentielle, sinon indispensable pour évaluer en première intention la fonction immunitaire. En cas de résultats positifs ou ambigus, d’autres tests peuvent être envisagés au cas par cas, en fonction des premiers résultats, du produit testé et des conditions ultérieures de traitement ou d’exposition. En revanche, il est très difficile, pour ne pas dire impossible, de prédire des effets immunostimulants non recherchés ou le risque d’hypersensibilité et de réactions auto-immunes. La publication récente de lignes directrices a pour effet de promouvoir la recherche dans ces domaines. *Exploration clinique*. Les données humaines en matière d’immunotoxicité sont rares et souvent limitées à l’immunosuppression. Beaucoup de cas cliniques ont été publiés dans les trois autres domaines, mais apportent peu d’informations aisément généralisables. La plupart des tests fréquemment utilisés chez l’animal sont applicables à l’exploration immunotoxicologique chez l’homme que ce soit dans le contexte d’essais cliniques ou d’études épidémiologiques. Aujourd'hui, cette exploration n'est pas entrée dans la pratique courante, mais l'obligation de réaliser systématiquement une évaluation chez l'animal imposera de vérifier chez l'homme, les résultats obtenus chez l'animal. A ce jour, il existe un déficit majeur de données humaines ce qui interdit toute évaluation de risque en dehors de situations particulières et limite la comparaison de données humaines et animales et finalement la validation des données animales aux fins d’extrapolation de l’animal à l’homme. h4. Immunotoxicité et vigilances A la différence d’autres organes cibles de toxicité, le système immunitaire a été longtemps négligé. Les données cliniques disponibles, souvent limitées à quelques aspects particuliers, démontrent qu’immunotoxicité est synonyme d’effets indésirables nombreux, variés et potentiellement graves. A la différence d’autres domaines de la toxicologie, la plupart des données proviennent d’essais chez l’animal de laboratoire sans relation formellement démontrée avec les données humaines. Les vigilances, qu'il s'agisse de la toxicovigilance ou de la pharmacovigilance ont un rôle à jouer en multipliant le recueil des cas cliniques nécessaires à l'évaluation d'un lien de causalité entre pathologie immunotoxique et exposition chimique ou médicamenteuse.

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