Fiche technique : Dépression et risque suicidaire induits par les médicaments non psychotropes

L'état dépressif réalise une modification pénible de l'humeur associée à des éléments de ralentissement psychomoteur. La dépression caractérisée est définie par des symptômes aigus, durables et invalidants. En population générale, la prévalence annuelle de la dépression caractérisée est de l’ordre de 5% en France. Lorsqu’une dépression d’origine médicamenteuse est suspectée, l’analyse du lien de causalité est souvent délicate, notamment en raison de la fréquence spontanée de la maladie dépressive et du rôle de la maladie traitée qui peut être associée à une majoration du risque de dépression. La prévalence de la dépression est ainsi augmentée au cours d’affections neurologiques (maladie de Parkinson, sclérose en plaque, accidents vasculaires cérébraux), de maladies cardio-vasculaires, du diabète, d’affections endocriniennes (syndrome de cushing ou dysthyroïdies), de maladies auto-immunes (LED…), de certains cancers. Il n’existe pas de critère formel du caractère iatrogène d’une dépression. Le DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ; Fouth edition) différencie la dépression iatrogène d'un trouble primaire de l'humeur ou secondaire à la pathologie sous jacente. Cette différenciation repose surtout sur des _critères chronologiques_. Une dépression iatrogène peut être évoquée si les troubles dépressifs apparaissent dans le mois suivant l'introduction d'un traitement (ou son arrêt, si les troubles sont en relation avec un syndrome de sevrage) et s'amendent après l’arrêt du médicament incriminé. Ces critères chronologiques sont à considérer avec prudence. Une dépression iatrogène peut débuter de façon insidieuse avec retard au diagnostic: la modification de certains neurotransmetteurs impliqués dans la dépression (sérotonine, dopamine, noradrénaline) peut nécessiter une exposition médicamenteuse prolongée et la restauration de leur fonction physiologique peut être lente après l'arrêt de l'exposition. Un délai d’apparition retardé ou une guérison lente n'exclue donc pas le diagnostic de dépression iatrogène. Le DSM-IV intègre des _différences séméiologiques_ entre dépression caractérisée et dépression iatrogène, cette dernière pouvant se limiter à des troubles isolés de l'humeur. Les échelles habituelles de dépression pourraient ainsi méconnaître une pathologie iatrogène. De nombreux médicaments non psychotropes ont été mentionnés comme une cause possible de dépression iatrogène. Les quelques exemples retenus à titre indicatif concernent des médicaments ou des classes thérapeutiques pour lesquels ce risque a été largement discuté ou paraît bien validé. h4. Les antihypertenseurs Les dépressions dose dépendantes historiquement décrites avec la réserpine expliquent sans doute l’intérêt porté à cette classe thérapeutique. D’autres antihypertenseurs comme la clonidine, l'α-méthyldopa, les béta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les calcium-bloquants ont été souvent cités. Si les antihypertenseurs d’action centrale (clonidine ou α-méthyldopa) peuvent entraînent des effets indésirables neuropsychiques voisins des signes de la dépression, le risque de dépression avec l’α-méthyldopa est bien admis. L’association béta-bloquants et dépression a longtemps été considérée comme indiscutable en raison de nombreux cas isolés et d'arguments physiopathologiques (augmentation de la densité tissulaire des récepteurs béta-adrénergiques sous béta-bloquants et réduction de la densité corticale de ces mêmes récepteurs sous antidépresseurs), mais le niveau de preuve est faible. Les études méthodologiquement recevables, parfois basées sur le risque de suicide (indicateur peu sensible, mais hautement spécifique de la dépression), sont peu nombreuses, souvent contradictoires, et ne permettent pas de retenir une relation formelle entre traitement par béta-bloquant, IEC ou calcium-bloquant et une majoration du risque de dépression. h4. Les interférons Parmi les effets neurotoxiques de l’interféron-α, les troubles dépressifs ont parfaitement été identifiés au cours d’essais cliniques. Leur fréquence et leur gravité est dose et durée dépendante, et des études ayant mesuré spécifiquement le risque de dépression retrouvent une incidence allant de 10 à 40%. Leur sévérité potentielle est confirmée par des observations de tentative de suicide. Cependant, l'excès de risque propre au traitement reste à préciser. Parfois précoces, les symptômes dépressifs apparaissent préférentiellement entre le 2ème et le 3ème mois, et exceptionnellement après la fin du traitement. L’installation souvent insidieuse de ces symptômes justifie leur recherche par un interrogatoire régulier et minutieux. Les facteurs de risque restent à préciser. Des études n’ont pas retrouvé de lien entre la survenue d’une dépression et le sexe, la dose d’interferon-α, des antécédents psychiatriques, une pharmacodépendance ou le niveau éducatif. Certains auteurs indiquent qu’une contre-indication au traitement est probablement abusive en cas de pathologie psychiatrique bien stabilisée par un traitement. Enfin, la sévérité de la dépression semble plus importante en cas de score élevé de dépression avant le début de l’interféron-α ; un traitement antidépresseur préventif peut se discuter chez ces patients. Une dépression sévère avec idées suicidaires nécessitera généralement l’arrêt du traitement. Si une diminution de la posologie peut permettre une amélioration des symptômes, cette éventualité fait courir le risque d’une moindre efficacité du traitement. Le mécanisme de la dépression induite par l’interféron-α est imparfaitement connu, mais un rôle prépondérant de la neurotransmission sérotoninergique est probable. Des essais cliniques sur de petits effectifs ont ainsi suggéré l’efficacité d’antidépresseurs sérotoninergiques comme la paroxétine (Deroxat[^(r)^]) ou le citalopram (Séropram[^(r)^]) tout en poursuivant le traitement par interféron-α, mais la sécurité d’emploi de ces associations reste à préciser. Il faut enfin noter qu’un syndrome dépressif peut parfois persister plusieurs mois après l’arrêt du traitement, nécessitant alors une prise en charge psychiatrique prolongée. Le risque de dépression imputable à l’interféron-β reste très controversé, notamment en raison d’une prévalence élevée des dépressions dans la sclérose en plaque. Des études ayant comporté un suivi prolongé des patients n’ont pas montré de majoration du risque de dépression par l’interféron-β et une étude a même indiqué une amélioration de la prévalence de la dépression en cours de traitement. h4. Les antipaludéens Parmi les antipaludéens, la méfloquine (Lariam[^(r)^]) est régulièrement citée comme cause de troubles neuropsychiatriques, ce qui a motivé un intérêt particulier à l’évaluation de son risque psychiatrique. Des études ont cependant indiqué que le risque de dépression attribuable à la chloroquine ou à la méfloquine serait comparable, de l’ordre de 0,5% à 1,8%. Il reste que la plupart des notifications spontanées concernent la méfloquine. Celles-ci montrent que les idées suicidaires et les suicides prédominent chez les patients jeunes (20-40 ans), surviennent généralement entre la 2ème et la 3ème prise, et que les suicides sont plus fréquents chez les hommes. Si les symptômes psychiatriques régressent habituellement à l'arrêt du traitement, l’évolution peut être prolongée de plusieurs semaines car la méfloquine possède une longue demi-vie. Des antécédents psychiatriques sont retrouvés chez un tiers des patients et environ 30% des patients ont poursuivi leur traitement malgré l’apparition de signes psychiatriques. Il faut donc respecter les précautions d’emploi de ce médicament, à savoir une contre-indication chez les patients dépressifs ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques, un arrêt rapide du traitement en cas de troubles psychiatriques, et envisager un délai d’environ 15 jours entre la première prise et le départ afin dévaluer au mieux l’acceptabilité du traitement. h4. Les rétinoïdes L’isotrétinoïne (Roaccutane[^(r)^]) est l’objet de nombreuses polémiques concernant le risque de troubles psychiatriques. Depuis 1982, la FDA a en effet reçu plusieurs centaines de notifications de dépression et de tentatives de suicide chez des patients traités, ce qui plaçait ce médicament comme l’une des plus importantes sources de notification pour ces effets indésirables. Dans certains cas, la chronologie était fortement évocatrice de la responsabilité de l'isotrétinoïne avec apparition d’une dépression dans le mois suivant le début du traitement, régression rapide des troubles après l’arrêt ou la diminution des doses, ou récidive de l’épisode après la reprise du traitement, parfois dans des délais plus courts. A l’opposé, une étude épidémiologique réalisée à partir de bases de données médicales a comparé ce risque par rapport à celui observé chez des patients acnéiques traités par un antibiotique et n'a pu confirmer une association entre isotrétinoïne et dépression ou risque suicidaire. Ces résultats doivent être interprétées avec prudence en raison de la méthodologie utilisée et des biais potentiels, mais aussi en raison du financement par le laboratoire fabricant. La prévalence spontanément élevée des troubles dépressifs chez les patients ayant une acné est ainsi souvent mise en avant pour impliquer le rôle de la pathologie traitée plutôt que son traitement. On pourrait donc s’attendre à une amélioration des troubles psychiatriques par le traitement, ce qu’aucune étude n’a encore formellement montré à ce jour. Par ailleurs, le taux de notifications de troubles dépressifs sévères reste considérablement plus élevé avec l’isotrétinoïne qu’avec les autres médicaments utilisés dans l’acné. Le débat n’est donc pas clos… h4. Autres médicaments En raison de la prévalence des troubles dépressifs dans la maladie de Cushing, les corticoïdes ont rapidement été suspectés comme cause possible d’une dépression. Plusieurs études épidémiologiques ont retrouvé une association entre corticothérapie et troubles dépressifs, mais aucune ne permet de conclure à un lien de causalité. A l’inverse, une étude a retrouvé une moindre consommation de corticoïdes chez des patients présentant un trouble dépressif. La responsabilité des corticoïdes dans la genèse de troubles dépressifs repose principalement sur des rapports de cas qui indiquent que ces troubles dépressifs peuvent survenir rapidement après l'introduction du traitement et accompagnent parfois le syndrome de sevrage des traitements prolongés, ce qui ne facilite pas l’évaluation de la responsabilité intrinsèque des corticoïdes. Parmi les médicaments récents pouvant entraîner des troubles dépressifs avec risque suicidaire, il faut enfin citer l’éfavirenz (Sustiva°), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse utilisé dans le traitement de l’infection à VIH. h4. Conclusion Malgré les efforts du DSM-IV pour préciser les caractéristiques d'une dépression iatrogène, il persiste des problèmes de définition entachant le repérage de ces troubles au cours des études cliniques ou épidémiologiques, et des limites inhérentes aux critères chronologiques retenus. L'appréciation individuelle parfois empirique du lien de causalité entre troubles dépressifs et médicament reste primordiale et la notification spontanée de tout cas suspect est indispensable. Celle-ci constitue une méthode utile pour identifier des médicaments potentiellement à risque et dégager rapidement des conditions particulières de survenue.

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