Coxibs sélectifs et risque cardiovasculaire

Le retrait du rofécoxib (Vioxx®) a pu faire l’effet d’un coup de tonnerre dans un ciel serein. En réalité, un excès de risque d’infarctus myocardique avait été suspecté dès l’étude VIGOR publiée en 2000 (cf aussi "Vigitox n°17":/revues/17/articles?page=5). Différentes études indépendantes avaient ultérieurement renforcé l’hypothèse d’une majoration du risque cardiovasculaire avec le rofécoxib, notamment avec les posologies élevées, mais la méthodologie de ces études ne permettait pas d’apporter la preuve de la responsabilité du rofécoxib. L’étude APPROVe à l’origine du retrait du rofécoxib, réalisée en double aveugle versus placebo chez 2600 patients, avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du rofécoxib dans la récidive des polypes néoplasiques du côlon. Cet essai, interrompu après l’identification d’un risque deux fois plus important d’évènements cardiovasculaires (infarctus, AVC….) chez les patients recevant le rofécoxib, confirme ce risque avec un bon niveau de preuve. L’inhibition spécifique de la COX-2 diminue la synthèse endothéliale de prostacycline, agent protecteur du risque de thrombose par ses effets antiagrégants plaquettaires et vasodilatateurs. Avec les antiCOX-2, et à l’opposé des AINS classiques, cet effet délétère n’est pas compensé par l’inhibition simultanée de la COX-1 qui régule la synthèse de thromboxane plaquettaire, agrégant plaquettaire et vasoconstricteur. Ce déséquilibre favorisant un effet proagrégant pourrait expliquer le surcroît de risque thrombotique observé avec le rofécoxib. La question d’un effet de classe avec l’ensemble des coxibs est naturellement posée. A ce jour, aucune étude n’indique que le célécoxib ait les mêmes inconvénients, mais l’absence d’essai clinique réalisé avec cet objectif amène à relativiser cette apparente absence de risque. La plus faible sélectivité de cette molécule pour la COX-2 est une explication possible. Différentes données suggèrent d’ores et déjà que d’autres coxibs ayant récemment obtenus une autorisation de mise sur le marché (valdécoxib, parécoxib, étoricoxib) ou en cours de développement (lumiracoxib) pourraient être associés à un excès de risque cardiovasculaire. Ainsi, chez 462 patients ayant bénéficié d’un pontage aorto-coronarien, les complications cardiovasculaires ischémiques étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu du parécoxib (forme injectable du valdécoxib) que chez ceux ayant reçu le placebo (5,5% versus 1,3%). Une étude chez 18 000 patients sans antécédent de complications cardiovasculaires retrouve un risque d’infarctus myocardique 1,8 fois supérieur pour le lumiracoxib en comparaison au naproxène, notamment chez les patients non traités par aspirine. Pour l’étoricoxib, une augmentation du risque d’évènements thrombotiques cardiovasculaires de 1,7 fois en comparaison au naproxène est retrouvée dans une analyse de différents essais. Enfin, une autre analyse poolée suggère un doublement du risque d’infarctus myocardique et d’AVC avec le valdécoxib par rapport au placebo. L’excès de risque n’étant pas toujours significatif, et le comparateur étant souvent le naproxène doué d'effet antiagrégant plaquettaire, l'interprétation de la plupart de ces études est sujette à controverse. Cependant, l'absence d'essais à long terme et l'expérience du passé ayant attribuée les résultats de l'étude VIGOR au choix d'un comparateur tel le naproxène, imposent la prudence… Bien que l’on ne puisse exclure formellement un excès de risque cardiovasculaire avec les AINS conventionnels, ces données incitent à les préférer chez des patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire et à éviter l’utilisation des coxibs sélectifs dans cette population.

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