Fiche technique : Le Succimer

Le succimer est un chélateur des métaux lourds, actif par voie orale. Sa principale indication est le traitement des intoxications saturnines de l’enfant. Son efficacité, sa tolérance et son administration par voie orale en font le traitement de choix dans ce contexte. Les données disponibles, peu nombreuses, sont en faveur de son efficacité dans les intoxications domestiques ou professionnelles, secondaires à l’inhalation de vapeurs mercurielles. h4. Pharmaco-toxicologie Le succimer a été commercialisé aux USA dès janvier 1991 pour le traitement des intoxications sévères par le plomb chez l'enfant. Autorisé en France en février 1996, son agrément aux collectivités a été publié au Journal Officiel en 1997. Il est commercialisé sous le nom de Succicaptal® et délivré par les pharmacies centrales des hôpitaux sous forme de gélules dosées à 200 mg de principe actif. h5. Structure chimique et mode d’action Le succimer ou DMSA (acide méso-2,3-dimercaptosuccinique) possède 2 groupements thiols (SH) permettant la formation de complexes stables ou « chélates » avec les métaux lourds : plomb, mercure, arsenic, cadmium, nickel… Il forme avec le plomb des complexes stables, hydrosolubles, atoxiques, facilement éliminés par voie urinaire. Chez le rat, il mobilise le plomb des tissus mous (cerveau, rein) mais pas celui du compartiment osseux. Il n’entraîne pas de redistribution du plomb, en particulier au niveau du cerveau. Le succimer n’augmente pas l’absorption gastro-intestinale du plomb et au contraire la diminue. Il peut être administré même lorsqu’il existe une insuffisance rénale. La prescription simultanée de fer est possible. h5. Pharmacocinétique L’absorption est rapide et incomplète. Le pic plasmatique survient 1-2 heures après la prise. Environ 95% sont liés à l’albumine plasmatique. L'un des 2 groupements thiols est lié à un résidu cystéine sur l’albumine, tandis que l’autre, libre, permet la chélation. L’élimination, essentiellement urinaire, est rapide. Chez l’homme, plus de 90% du succimer excrété dans les urines est sous forme liée (métabolites disulfures dans lesquels chaque molécule est liée par des ponts disulfures à une ou deux molécules de L-cystéine), et 10% sous forme inchangée. h5. Toxicologie préclinique La toxicité aiguë est très faible. La DL 50 par voie orale chez les rongeurs est supérieure à 3 g/kg. Chez le chien, des lésions digestives et rénales ont été mises en évidence lors de l’administration d’une dose supérieure ou égale à 10 fois la dose thérapeutique par voie orale pendant un mois. Les administrations réitérées à posologie moindre n’ont pas entraîné d’effet toxique. Enfin, le succimer n’est pas mutagène. On ignore si le succimer passe la barrière placentaire. Une étude chez le rat exposé à 1000 mg/kg/j par voie orale pendant la période d’organogenèse n’a pas montré d’effet tératogène. On ne sait pas non plus s’il est excrété dans le lait chez la femme. Cette insuffisance de données a conduit le fabricant à déconseiller l’administration de succimer pendant la grossesse et l’allaitement ; une intoxication sévère chez une femme aux 2[^ème^] et 3[^ème^] trimestres de la grossesse devrait faire reconsidérer le rapport bénéfice/risque. h5. Effets indésirables Le succimer est très bien toléré. Les effets indésirables se limitent à des troubles digestifs mineurs, dans 12% des cas. Plus rarement ont été observés malaise, éruption cutanée, toux, sensation d’odeur désagréable des mercaptans. Les effets biologiques se résument à une élévation modérée et transitoire des transaminases dans 4 à 10% cas et à quelques cas de neutropénie modérée et réversible. On n’a observé aucun effet indésirable et notamment aucune élévation des transaminases dans les séries les plus récentes. L’administration de succimer n’induit pas d'augmentation significative de l’excrétion urinaire des minéraux essentiels (fer, calcium, magnésium, zinc et cuivre), contrairement à l'EDTA. h4. Intoxications par le plomb La chélation est rarement nécessaire dans le saturnisme professionnel. En effet, il s’agit le plus souvent de travailleurs asymptomatiques chez qui on ne redoute pas une atteinte neuro-développementale comme chez l’enfant. Une surveillance biométrologique est réalisée par la médecine du travail : la plombémie des travailleurs exposés doit être inférieure à 400 µg/L en France. Aucune étude n'a mis en évidence un réel bénéfice du succimer chez les travailleurs modérément exposés et asymptomatiques. Cette fiche technique se limitera donc aux intoxications par le plomb de l’enfant qui représentent la principale indication du succimer. h5. Efficacité biologique Le succimer est plus efficace que l'EDTA chez l’enfant. Toutes les études montrent une diminution initiale, importante et rapide, de la plombémie moyenne, suivie d’un rebond du à la redistribution du plomb entre les os, les tissus mous et le sang. La diminution de la plombémie moyenne dépasse toujours 20% en fin de suivi. L’efficacité biologique du succimer a été démontrée dans les intoxications modérées et sévères. h5. Efficacité clinique De nombreuses études ont confirmé le risque de retentissement à long terme de l’intoxication chronique par le plomb sur le développement neuropsychologique de l’enfant, en particulier sur les capacités cognitives. L’efficacité clinique du succimer n’est pas validée. Une étude multicentrique récente en double aveugle contre placebo chez 780 enfants âgés de 1 à 3 ans chez lesquels une prise en charge environnementale était entreprise, n’a pas montré de réversibilité de l’éventuelle atteinte du QI (avec un suivi de 3 ans). Cependant, l’étude a été réalisée au sein d’une population socio-économiquement défavorisée, sans groupe contrôle, ce qui peut expliquer un QI plus bas que la moyenne (qui n’est pas obligatoirement lié au saturnisme) sans amélioration après traitement. En réalité, on ignore si le succimer peut apporter un bénéfice dans la prévention de séquelles neuropsychologiques, en particulier cognitives, à long terme. h5. Indications actuelles en fonction de la classe de plombémie (PbS) selon les Recommandations de la Conférence de Consensus des 5 et 6 novembre 2003 * PbS entre 3,5 et 5 µmol/L (700 à 1000 µg/L) : 5 cures associant EDTA et succimer, en urgence, à l'hôpital. * PbS entre 2,25 et 3,5 µmol/L (450 à 700 µg/L) : 3 cures de succimer à domicile. * PbS entre 1,25 et 2,25 µmol/L (250 à 450 µg/L) : ce n'est pas une indication habituelle de chélation. En raison d’une neurotoxicité probable en cas de plombémie

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