Acide valproïque : un tératogène bien particulier ?

La grossesse chez la femme épileptique est une situation à risque, notamment en raison d’une multiplication par 2 à 4 du taux de malformations par rapport à la population générale. Des troubles du développement psychomoteur sont aussi évoqués, surtout en cas de polythérapie. Si le rôle de la maladie n’est pas formellement exclu, il est admis que le traitement antiépileptique est un facteur de risque prépondérant de malformations, particulièrement en cas de polythérapie. L’acide valproïque pourrait constituer un facteur de risque particulier. L'acide valproïque, tératogène identifié depuis les années 1980, est reconnu comme une cause d'anomalies de fermeture du tube neural (AFTN), avec un risque de 1 à 3,5% selon les études, soit 20 à 40 fois plus important que dans la population générale. Ceci ne doit pas faire oublier qu’il est aussi associé à une majoration du risque de malformations cardiaques ou génitales (hypospadias), d’anomalies des membres, de dysmorphie ou de fentes faciales. Plusieurs cas de craniosynostose, notamment craniosténose métopique, ainsi que des hypoplasies pulmonaires, ont aussi été décrits. Une polythérapie avec l'acide valproïque constitue un facteur de risque bien identifié. Plusieurs études indiquent que le risque serait dose-dépendant et majoré pour des doses supérieures à 1000 mg/j. Plusieurs études prospectives ou issues de registres de femmes épileptiques conduisent à s'interroger sur le rapport bénéfice risque de ce médicament chez les femmes enceintes ou en âge de procréer, car elles indiquent que le risque de malformation majeure associé à l'acide valproïque en monothérapie serait de l’ordre de 10%, et donc 2 à 4 fois plus élevé qu'avec les autres antiépileptiques en monothérapie, notamment la carbamazépine. Parallèlement, d’autres études suggèrent que l'acide valproïque pourrait être spécifiquement associé à un retard du développement psychomoteur ou de difficultés d'apprentissage chez des enfants d’âge scolaire. Certaines séries rapportent aussi la présence de manifestations compatibles avec un autisme et un modèle animal d’autisme obtenu après exposition in utero de rats à de l’acide valproïque a été récemment proposé. Une étude a estimé que le risque de récurrence de troubles du comportement après un premier enfant atteint était de l’ordre de 55%, suggérant une prédisposition génétique. Une importante étude rétrospective récente apporte un éclairage complémentaire. Elle a évalué 249 enfants âgés de 6 à 16 ans et exposés in utero à divers antiépileptiques, dont 41 à l'acide valproïque en monothérapie. Après prise en compte de facteurs confondants potentiels, les résultats montrent une diminution significative du coefficient d'intelligence verbale chez les enfants exposés à l’acide valproïque par rapport à ceux exposés à d'autres antiépileptiques en monothérapie ou à des enfants non exposés. Des troubles de la mémoire plus fréquents sont aussi retrouvés chez ces enfants. En revanche, le score global de performance intellectuel n’était pas différent entre les groupes. Sur la base de plusieurs études indépendantes, il apparaît donc que l’acide valproïque pourrait être un tératogène structural et comportemental, sans exclure toutefois un effet prédisposant de certaines formes d’épilepsie plus volontiers traitées par cet antiépileptique. h4. Que proposer dès lors à ces patientes ? Il faut se poser la question, au cas par cas, de la nécessité réelle du traitement et de sa nature. Si l'indication thérapeutique d'acide valproïque est impérative, l'idéal est une monothérapie, si possible à des doses inférieures à 1000 mg/j. Le recours à d'autres antiépileptiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, peut se discuter selon le type d’épilepsie ou si un enfant a été affecté par l'acide valproïque lors d'une grossesse précédente. Même s’il semble moins important, ces molécules restent cependant associées à un risque majoré de malformations. En revanche, une analyse par la __Cochrane Collaboration__ des études disponibles suggère que le développement psychomoteur n’est probablement pas affecté chez les enfants exposés in utero à la carbamazépine, à la phénytoïne ou au phénobarbital, en monothérapie. La lamotrigine possède des indications identiques à celle de l'acide valproïque et pourrait être une alternative séduisante chez la femme en âge de procréer. En effet, cette molécule n'exerce pas d'effet tératogène chez la souris, le rat ou le lapin, à des doses jusqu'à 10 fois les doses thérapeutiques humaines, alors que l'acide valproïque est tératogène chez l'animal. De plus, une large étude prospective récente ne retrouve que 12 malformations majeures (2,9%) parmi les 414 grossesses exposées à la lamotrigine en monothérapie au cours du premier trimestre de la grossesse, soit une incidence peu différente de celle retrouvée dans la population générale. Alors que cette incidence reste équivalente dans le groupe exposé à la lamotrigine en polythérapie à l'exclusion de l'acide valproïque (5/182 soit 2,7%), elle est fortement augmentée dans le groupe exposé à la lamotrigine en association avec l’acide valproïque (11/88 soit 12,5%). Bien que cette étude ne soit pas comparative, elle va une nouvelle fois dans le sens d'un risque spécifique plus important de l'acide valproïque et indique une innocuité possible de la lamotrigine. On doit naturellement rester prudent en raison d'un recul encore insuffisant et de l'absence de données d'évaluation à distance de la naissance. Il convient cependant de remarquer que le risque de troubles du développement psychomoteur avec l’acide valproïque est plus volontiers observé chez les enfants ayant par ailleurs un syndrome dysmorphique. L'absence de risque malformatif expérimental ou clinique actuellement démontré avec la lamotrigine plaide donc indirectement contre un risque spécifique à distance, mais ceci nécessitera naturellement d'être confirmé par des études appropriées. Si la lamotrigine est choisie chez une femme enceinte, il faudra prendre en compte les modifications de sa pharmacocinétique au cours de la grossesse avec le risque de sous-dosage et de récidive de convulsions. Il peut donc être nécessaire d'augmenter la posologie de la lamotrigine au cours de la grossesse, au besoin en s'aidant d'un monitorage des concentrations plasmatiques, et de ne pas oublier de réajuster rapidement les doses après l'accouchement. Si l’on ne dispose pas encore d'information suffisante sur les risques de l'acide valproïque dans la psychose maniaco-dépressive, nous pensons que les données précédentes doivent être extrapolées au valpromide et divalproate de sodium. Dans ce cas, un changement de traitement doit être proposé avant un projet de grossesse.

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