Fiche technique : Tramadol

Le tramadol est un analgésique d’action centrale. Agoniste opioïde faible, il possède une affinité sélective pour les récepteurs μ et une faible affinité pour les récepteurs k et δ. Son affinité pour les récepteurs μ est 10 fois moindre que celle de la codéine et 6000 fois que celle de la morphine. L’action analgésique du tramadol résulterait d’une synergie entre cette faible activité opioïde et une inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline permettant de moduler la transmission nociceptive au niveau du système nerveux central. Dépourvu du noyau morphinane, le tramadol n’est pas détecté par les tests urinaires recherchant les opiacés. Le chlorhydrate de tramadol est disponible en France (liste I) depuis 1997 sous forme injectable et orale. Il est actuellement largement prescrit dans le traitement des douleurs chroniques et des douleurs post-opératoires. Sa posologie journalière doit être adaptée à la réponse analgésique attendue et ne doit pas dépasser 400 mg pour les formes orales et 600 mg pour les formes injectables. De nouvelles formes pharmaceutiques associant le chlorhydrate de tramadol au paracétamol (Ixprim°, Zaldiar°) ont été plus récemment commercialisées, banalisant d'autant son utilisation. En 2005, on compte 44 spécialités à base de tramadol sur le marché français ! h4. Pharmacocinétique Après administration orale, le tramadol est absorbé à plus de 90%. Le pic sérique après ingestion de 100 mg est atteint en 2 heures pour la forme à libération immédiate et 5 heures pour la forme à libération prolongée ; il est respectivement de 400 et 141 ng/ml. La demi-vie d'élimination est de 5 à 7 heures chez le volontaire sain, augmentée chez l'insuffisant rénal ou hépatique, justifiant l’espacement des prises. Plus de 90% du tramadol sont métabolisés, surtout au niveau du foie. Les 2 principaux métabolites M1 (O-desméthyl-tramadol) et M2 (mono-N-desméthyl-tramadol) sont issus respectivement d'une O-déméthylation assurée par le CYP2D6 et d'une N-déméthylation assurée par le CYP3A4. Le dérivé M1, plus actif que la molécule mère, possède une demi-vie équivalente à cette dernière. La variabilité de sa synthèse, dépendante du CYP2D6 soumis à un polymorphisme génétique, pourrait expliquer des différences d'activité analgésique inter-individuelles. h4. Intoxication aiguë La symptomatologie des intoxications aiguës relève plus de l’action inhibitrice sur la recapture des monoamines que de l’effet agoniste opioïde. Une publication américaine de 87 cas d’intoxication isolée par le tramadol mentionne une somnolence (30% des cas), des nausées ou des vomissements (20%), une tachycardie (13%), une agitation (10%), des convulsions (8%) et une hypertension (5%). Plusieurs cas d’intoxication modérée faisaient évoquer un syndrome sérotoninergique a minima, alors qu’un coma ou une dépression respiratoire n’ont été rapportés que chez 5 et 2 patients. L’évaluation de 70 intoxications volontaires rapportées au CAP de Lyon sur une période de 3 ans tend à confirmer ces données avec des convulsions dans 10% des cas, parfois pour des doses faibles (dès 1 gramme) ; seuls 2 patients ont présenté un coma profond ou une détresse respiratoire. Chez l’enfant de moins de 6 ans, aucun symptôme n’est apparu en dessous de 10 mg/kg. Une publication rapporte le cas d‘un nourrisson de 6 mois ayant présenté des convulsions, une dépression respiratoire et un coma après l’administration accidentelle d’un suppositoire dosé à 100 mg. Les symptômes surviennent généralement dans les 4 heures suivant l’intoxication, mais des convulsions retardées ont été rapportées. Cela justifie une surveillance hospitalière d’au moins 12 heures, a fortiori lors d’intoxications impliquant des formes à libération prolongée. Le traitement est principalement symptomatique. En cas de sédation marquée et/ou de coma, l’administration de naloxone doit rester prudente car son utilisation est mal validée et son efficacité inconstante avec notamment un cas rapporté de convulsions. Bien que d’interprétation délicate, la survenue de cet épisode doit être confrontée aux données animales mentionnant une majoration des convulsions après administration de naloxone chez la souris intoxiquée au tramadol. h4. Effets indésirables et sécurité d'emploi L'ensemble des résultats des études cliniques pré- ou post AMM concernant plus de 21000 patients révèle que les effets indésirables les plus fréquent sont : nausées, vertiges, somnolence, fatigue, hypersudation, vomissements et sécheresse buccale. Tous ces effets sont dose-dépendants. Une étude évaluant leur fréquence au sein de 4 groupes recevant soit un placebo, soit du tramadol à raison de 100, 200 ou 400 mg/j a retrouvé respectivement 5, 13, 18 et 35% de nausées ; 3, 10, 15 et 25% de vertiges ; 1, 5, 12 et 31% de vomissements ; 1, 9, 6 et 13% de somnolence. Lors d'une administration prolongée chez des patients souffrant de douleurs cancéreuses, les effets indésirables se sont manifestés principalement au cours des 2 premiers mois de traitement et leur fréquence a diminué au cours du temps. A l'exception d'une hypotension fréquente lors de l'administration parentérale, aucune différence significative n'a été observée quant à l'incidence des effets indésirables après administration orale ou parentérale de tramadol au cours de 2 études portant sur 2520 et 4418 patients. Le risque de dépression respiratoire est faible avec le tramadol. Cependant, une étude menée en post chirurgie chez 30 patients retrouve une diminution statistiquement significative de la fréquence respiratoire (en moyenne de 7.7) pour une dose de 2 mg/kg. Cette réduction de la fréquence respiratoire, moins importante que celle observée avec l'administration de 0,145 mg/kg de morphine, ne s'est accompagnée d'aucune modification significative de la gazométrie. Si la plupart de ces effets indésirables peut être expliquée par les propriétés opoïdes du tramadol, d'autres pourraient relever de son action monoaminergique. En effet, des convulsions ont été rapportées à dose thérapeutique ainsi que des syndromes sérotoninergiques lors de la co-prescription avec des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS). Pour les convulsions, la responsabilité du tramadol est controversée en l'absence de facteurs de risque particuliers (épilepsie, troubles métaboliques, co-prescription abaissant le seuil épileptogène). Cependant une étude conduite au sein d'une unité de prise en charge des convulsions inaugurales de l'adulte, mentionne le tramadol au premier rang des facteurs identifiés en cas de convulsions isolées à bilan étiologique négatif. Quelques rares cas d'hallucinations ou de confusion, ainsi que des troubles de la miction (dysurie, rétention urinaire) ont été rapportés. Enfin, des réactions anaphylactoïdes ont été décrites parfois dès la première prise, notamment chez des patients ayant présenté une telle réaction avec la codéïne. Elles sont probablement en rapport avec une histaminolibération directe. Outre les habituelles restrictions d'associations médicamenteuses communes aux opiacés, l'association du tramadol à un IMAO, sélectif ou non, est formellement contre-indiquée en raison du risque de syndrome sérotoninergique. Ce risque impose la prudence quant à l'association du tramadol à certains autres antidépresseurs sérotoninergiques (IRS et venlafaxine), en particulier chez le sujet âgé. La carbamazépine peut réduire l'effet analgésique du tramadol en diminuant ses concentrations plasmatiques. h4. Pharmacodépendance Les études expérimentales (auto-administration, discrimination, sevrage) montrent que le tramadol est à l’origine de dépendance psychique chez l’animal. Il entraînerait en outre une dépendance physique, faible à modérée. Chez l’Homme, les études de dépendance physique ont souligné son incapacité à se substituer aux opiacés, d’où la conclusion d'un faible potentiel d’abus et de dépendance. Sa mise sur le marché n’a donc pas motivée les restrictions d’utilisation liées au statut de stupéfiant, mais a été assortie d’une surveillance des mésusages éventuels. Aux USA, le taux d’abus est estimé à moins de 1 pour 100.000 patients. La grande majorité des cas (97%) concernait des patients ayant des antécédents d’abus de substances (spécialement des opiacés). En 1996, un bilan britannique rapportait une incidence plus élevée, de l’ordre d'un cas de dépendance ou de syndrome de sevrage pour 6000 patients exposés. La durée moyenne du traitement avant leur apparition était de 3 mois (10-409 jours). 85% d’entre eux étaient traités par des posologies conformes aux recommandations et 94% n’avaient pas d’antécédent d’addiction en particulier aux opiacés. En 2002, le tramadol était la 3[^ère^] substance la plus souvent impliquée dans des notifications de sevrage médicamenteux au Royaume Uni. En France, le réseau des CEIP(Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance) dispose de différents outils permettant d’identifier l'abus de médicaments et les cas de dépendance. Le tramadol est cité dans l’enquête OPPIDUM(Observation des Produits Psychotropes Illicites ou Détournés de leur Utilisation Médicamenteuse) pour la première fois en 1999 et dans l’enquête OSIAP(recueil d’ordonnances falsifiées présentées en officine) dès 2000, mais cependant bien moins souvent que la plupart des autres opiacés ou à celui de certaines benzodiazépines. Des publications isolées et les notifications spontanées aux CEIP et/ou aux centres régionaux de pharmacovigilance confirment un risque réel de dépendance et de toxicomanie au tramadol. Des prescriptions à but antalgique, initialement à dose thérapeutique, ont donné lieu à une augmentation progressive des doses (parfois jusqu'à 1500 mg/j), dictée par la recherche d'un état de bien-être. Ces toxicomanies sont parfois mises en évidence lors de la survenue de convulsions. A l'arrêt brutal du tramadol, même aux doses recommandées, un risque de sevrage est, en effet, possible surtout si le traitement a été prolongé. Ce syndrome de sevrage se manifeste principalement par des perturbations neuro-dystoniques, mais des manifestations plus marquées, retrouvées lors d'un sevrage opiacé typique (douleurs diffuses, agitation, frissons, bâillements, tachycardie, augmentation de la pression artérielle…), ont été rapportés.

search