Ostéonécrose des maxillaires sous biphosphonates

Les biphosphonates (BPs), analogues des pyrophosphates, diminuent la résorption osseuse via une activité inhibitrice sur les ostéoclastes. Ils ont aussi une action «antifracturaire» en augmentant la résistance mécanique de l’os et en allongeant la durée de minéralisation, et exercent un effet antiangiogène. Les molécules sont classées en dérivés non azotés (clodronate, étidronate et tiludronate) et en amino-BPs (alendronate, ibandronate, pamidronate, risédronate, zolédronate) qui ont un effet plus puissant sur l’inhibition de la résorption osseuse. Elles sont très peu résorbées par voie orale et lentement éliminées par voie rénale. Selon les molécules, les indications sont l’ostéoporose, la maladie de Paget, les ostéolyses d’origine maligne et les hypercalcémies sévères d’origine maligne ou induites par une hyperparathyroïdie. Depuis 2003, de nombreux cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été décrits avec les formes injectables comme le zolédronate (Zométa®) et le pamidronate (Arédia®), mais des cas isolés ont été signalés avec l’alendronate (Fosamax®) et le risédronate (Actonel®). Les lésions prédominent sur la mandibule, mais le maxillaire peut être affecté. L’ostéonécrose survient souvent après une chirurgie locale (type extraction dentaire), mais elle peut être spontanée (20% des cas). Les lésions ne cicatrisent pas spontanément et nécessitent une séquestrectomie avec antibiothérapie. Les BPs exerçant encore une action plusieurs mois après leur arrêt, l’interruption du traitement ne modifie pas l’évolution immédiate des lésions. On notera que ces observations sont très proches du phosphorisme historique des allumetiers décrit au XIXème siècle, avec une nécrose du maxillaire inférieur (_phossy jaw_) chez 2-3% des ouvriers exposés au phosphore blanc. L’incidence des ostéonécroses est mal évaluée. Pour les formes injectables, elle a été estimée à 10% dans une étude rétrospective et à 1/1000 par les fabricants. Une enquête auprès de patients traités pour myélome ou cancer du sein a identifié 152 cas d’ostéonécrose ou de symptômes compatibles parmi les 1203 répondeurs. Si le biais amenant les patients affectés à mieux répondre que ceux ne l’étant pas ne permet pas une analyse correcte de l’incidence, l’étude suggère un risque environ 2 fois plus élevé avec le zolédronate qu’avec le pamidronate à 36 mois de traitement, et une augmentation de l’incidence fonction de la durée d’exposition. Les séries publiées ou les cas analysés par la FDA montrent aussi un délai médian de survenue plus court avec le zolédronate (15-18 mois) qu'avec le pamidronate (39-74 mois). Les facteurs prédisposants possibles sont l’existence d’un cancer, les traitements associés (chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie), une co-morbidité médicale (anémie, hyperviscosité sanguine, infection), une mauvaise hygiène buccale et des interventions dentaires récentes. Ces données ont fait l’objet d’une lettre d’information de l’Afssaps avec modification des RCP du pamidronate et du zolédronate. Dans l’attente de données spécifiques, ces recommandations (examen et soins dentaires préventifs avant le traitement, limitation des interventions de chirurgie implantaire au cours du traitement ou dans les mois après son arrêt) devraient être mises en œuvre avec les autres molécules indiquées dans les hypercalcémies malignes ou le traitement palliatif des ostéolyses d’origine maligne. Même si le nombre de cas d’ostéoporose avec les BPs est très faible, nous pensons qu’il est licite d’appliquer aussi ces recommandations surtout si un traitement prolongé est prévu. Si le mécanisme de ces ostéonécroses est inconnu, la prédominance des lésions sur les maxillaires peut s’expliquer par la proximité de l’os avec le milieu septique de la cavité buccale. Les hypothèses évoquées sont une diminution de la vascularisation osseuse et un effet anti-angiogénique altérant les processus de cicatrisation après une infection ou des soins dentaires.

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