Fiche technique : Risques des benzodiazépines et apparentés au cours de la grossesse

En renforçant les effets du GABA endogène, les benzodiazépines exercent des effets myorelaxants, anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques, anticonvulsivants et amnésiants. Pour la grossesse, il faut classer ces molécules selon leur demi-vie d’élimination et la présence de métabolites actifs. Celle-ci peut être courte, de l’ordre de 8 heures (clotiazépam, midazolam, triazolam, zolpidem, zopiclone), intermédiaire, de 8 à 20 heures (alprazolam, bromazépam, estazolam, lorazépam, loprazolam, oxazépam, témazépam) ou longue (chlordiazépoxide, clobazam, clonazépam, clorazépate, diazépam, flunitrazépam, lormétazépam, nitrazépam, nordazépam, prazépam, tétrazépam). Une prise de benzodiazépine survenant chez environ 7% des femmes enceintes, il importe de bien connaître les risques potentiels. Un risque de fentes faciales, évoqué expérimentalement pour quelques molécules, a été suggéré dès 1974. Les insuffisances méthodologiques des études alors publiées et le petit nombre d’études ultérieures de bonne qualité font que cette question n’est pas encore formellement résolue. En revanche, le risque néonatal immédiat (signes d’imprégnation) ou différé (syndrome de sevrage) doit faire l’objet d’une surveillance stricte. Le potentiel de risque à long terme reste très peu étudié. h4. Risque malformatif Une méta-analyse portant sur 23 études (11 prospectives et 12 cas-témoins) a été publiée en 1998. Lorsque les benzodiazépines étaient individualisées, il s’agissait majoritairement du diazépam et du chlordiazépoxide. La durée ou l'indication du traitement n'était précisée que dans 2 études; et les traitements associés dans 14 études. Les études cas-témoins ne permettaient pas de confronter la période d'exposition à la période critique de survenue de ces malformations. Enfin, l’exposition n’était validée que par l’interrogatoire maternel dans 14 études, laissant place à des biais de mémorisation dans les études cas-témoins. Alors que les 4 études cas-témoins indiquaient une majoration du risque global de malformations majeures (OR combiné à 3), les 9 études prospectives portant sur 1211 patientes exposées aux benzodiazépines versus plus de 72 000 patientes non exposées ne retrouvaient pas d’augmentation de ce risque. Le risque de fentes faciales n’était faiblement majoré que dans les études cas-témoins (OR combiné allant de 1,1 à 2,8 pour 6 études), sans confirmation dans les 5 études prospectives portant sur 2664 patientes exposées et plus de 136 000 patientes non exposées. D’autres études n’ont pas retrouvé de majoration du risque de malformations cardiovasculaires ou du système nerveux central. Les rares études postérieures à cette méta-analyse n’apportent pas d’information supplémentaire déterminante. Sur la base des études prospectives, on peut conclure qu’une exposition aux benzodiazépines n’est pas associée à une majoration du risque global de malformations majeures, avec des effectifs suffisants pour écarter un doublement du risque. L’augmentation du risque de fentes faciales, évoquée dans les études cas-témoins, est marginale et ne peut être définitivement exclue. En effet, les études prospectives manquent de puissance pour éliminer le doublement d’un risque spontanément faible dans la population générale (0,6 à 1 pour 1000). Même en admettant une association avec les fentes faciales, le risque absolu chez une femme exposé ne dépasserait pas 2 ou 3 sur 1000, ce qui paraît négligeable sur le plan individuel. Un auteur a suggéré qu’une exposition maternelle prolongée à de fortes doses de benzodiazépines pourrait induire un tableau proche du syndrome d’alcoolisme fœtal (dysmorphie faciale, retard de croissance, retard de développement psychomoteur…). Ces différentes publications ont été très critiquées, notamment en raison de probables facteurs de confusion (toxicomanie médicamenteuse ou à des produits illicites, alcoolisme, tabagisme, co-morbidités médicales). Aucune autre étude n’ayant retrouvé de telles données, ceci conduit à ne pas retenir cette conséquence potentielle, sans exclure un rôle délétère d’une consommation abusive de benzodiazépines. En pratique, les données cliniques disponibles pour chaque benzodiazépine orienteront le choix de la molécule en début de grossesse. Les données les plus nombreuses concernent l’alprazolam, le chlordiazépoxide ou le diazépam, et par extrapolation l’oxazépam, métabolite des deux précédents. L’information est plus limitée pour le clonazépam ou le lorazépam, autres recours possibles. Les données sont peu nombreuses pour les autres benzodiazépines ou apparentées, et il est préférable de les éviter. Pour certains troubles du sommeil, la doxylamine, antihistaminique H1 sédatif, est la meilleure alternative en raison de l’absence très probable d’effet tératogène. h4. Risque néonatal Des signes d’imprégnation ou de sevrage sont attendus lors d’une exposition en fin de grossesse. Une perte transitoire de la variabilité cardiaque fœtale et une diminution des mouvements fœtaux est classique en cas d’administration de diazépam pendant le travail. * L’imprégnation du nouveau-né (__floppy infant syndrome__) se traduit par une hypotonie axiale, une diminution de la réactivité, une hypothermie, des troubles de la succion avec mauvaise prise de poids, et une somnolence. Aux fortes doses, une dépression respiratoire ou une apnée est possible. Ce risque existe quelle que soit les modalités du traitement maternel, mais l’intensité est plus marquée en cas de posologies élevées en fin de grossesse ou pendant le travail. La durée des signes dépend de la demi-vie de la benzodiazépine, allant d’environ une semaine pour les molécules d’élimination courte ou intermédiaire à trois semaines pour celles d’élimination lente. Une éventuelle corrélation entre les concentrations sériques maternelles ou au sang du cordon et le risque de syndrome d’imprégnation est difficile à démontrer. La prise en charge de ces signes d’imprégnation est purement symptomatique, même si le flumazénil a été utilisé avec succès dans quelques cas d’apnée néonatale persistante ou pour rétablir la variabilité cardiaque fœtale en cas d’intoxication maternelle en fin de grossesse. * Le syndrome de sevrage prolonge les signes d’imprégnation ou survient de façon indépendante. Il associe de façon variable trémulations, hyperréflexivité, irritabilité, hyperexcitabilité, agitation, troubles du sommeil, troubles digestifs (régurgitations, vomissements), plus rarement bradycardie, crises convulsives ou accès de cyanose. Il s’observe aussi bien lors d’un traitement prolongé à posologies habituelles que pour de fortes doses ponctuelles en fin de grossesse. Le délai de survenue dépend de la demi-vie de la molécule. De l’ordre de 5 à 7 jours pour les molécules à demi-vie courte ou intermédiaire, avec des symptômes souvent marqués, il est de 10 à 21 jours pour les molécules à demi-vie longue. Il peut donc survenir à distance de la sortie de maternité. Les symptômes peuvent parfois durer plusieurs semaines, et une récupération sans séquelle est habituelle. La prise en charge est non spécifique, et le nursing représente l’essentiel du traitement. La fréquence de ces manifestations néonatales a été peu étudiée, et la présence fréquente d’un traitement psychotrope associé chez ces patientes complique cette estimation. Dans un travail prospectif du CRPV de Lyon portant sur 54 patientes exposées aux benzodiazépines jusqu'à l'accouchement, l’incidence des manifestations néonatales était de 7% (1/14) lors d'une exposition aux seules benzodiazépines et de 33% (13/40) lors de l'association d'un ou plusieurs autres psychotropes (toxicomanie exclue). La symptomatologie se répartissait entre signes d’imprégnation (57%) et signes de sevrage (43%). Une publication récente du CRPV de Tours a porté sur un suivi prospectif de 70 nouveau-nés exposés in utero à des benzodiazépines ou apparentées au cours des 30 jours précédant l'accouchement, avec un traitement interrompu 1 à 2 semaines avant l'accouchement dans 11% des cas. Environ la moitié des 64 nouveaux-nés évaluables présentait des signes attribuables au traitement maternel par benzodiazépine, mais une co-administration de psychotropes était notée chez environ 80% des patientes. Il s’agissait d’un syndrome d'imprégnation (61% des cas), d’un syndrome de sevrage (18%) ou d’une association des deux (21%). La durée moyenne d'hospitalisation des enfants nés à terme, étaient plus courte pour l'oxazépam par rapport aux autres benzodiazépines (3 jours versus 7,5 jours), argument en faveur de l’utilisation préférentielle de cette molécule en fin de grossesse. h4. Risque de tératogénicité neurocomportementale Si des études expérimentales indiquent que les benzodiazépines pourraient être un tératogène neurocomportemental (retard de développement psychomoteur, troubles du comportement, de l’apprentissage et de la mémoire, altérations des performances), très peu d’études cliniques ont évalué cet aspect. Ces études dont la méthodologie est souvent contestable, n’ont porté que sur des évaluations faites avant la scolarité et ne sont pas homogènes sur les résultats. Même non démontré, ce risque potentiel devrait conduire à limiter l’utilisation prolongée, particulièrement à fortes doses, de ces médicaments pendant la grossesse. h4. En pratique * Penser à la doxylamine (anti-H1 sédatif) pour certains troubles du sommeil * Si une benzodiazépine est indispensable, préférer l’oxazépam (Séresta®) * Les autres molécules envisageables sont : ** alprazolam (Xanax®) ** bromazépam (Lexomil®) ** lorazépam (Témesta®) * Eviter les molécules suivantes en fin de grossesse ** clorazépate (Tranxène®) ** nordazépam (Nordaz®) ** diazépam (Valium®) ** prazépam (Lysanxia®) ** nitrazépam (Mogadon®) ou flunitrazépam (Rohypnol®) * Limiter la posologie et la durée du traitement

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