Majoration de l'effet anticoagulant des AVK par le paracétamol ou le tramadol

On a longtemps considéré que le risque d'interaction entre les antivitamines K (AVK) et les antalgiques purs était insignifiant sur le plan clinique. Des données récentes indiquent que le paracétamol et le tramadol constituent 2 sources possibles d'augmentation de l'INR et du risque hémorragique. Une majoration des effets des AVK par le paracétamol a été évoquée dès 1968 ; plusieurs cas cliniques évoquant une telle interaction ont été publiés depuis. Les études ayant exploré le risque d’interaction aboutissaient à des conclusions contradictoires, confirmant ou réfutant ce risque. Les limites méthodologiques (volontaires sains, études rétrospectives ou observationnelles, études en dose unique, posologie ou durée de traitement par le paracétamol insuffisantes….) et l’absence de mécanisme établi étaient autant d’obstacles pour retenir cette interaction. Une étude épidémiologique apportait cependant des résultats troublants. Son objectif était d’analyser, dans une population stabilisée par la warfarine, les causes conduisant à un INR > 6 chez 93 patients comparés à 196 témoins ayant un INR dans la zone recherchée. Parmi ces causes, les auteurs retrouvaient une consommation de paracétamol, avec un effet dose-dépendant et particulièrement net pour des posologies supérieures à 9 g par semaine. Une étude française de bon niveau de preuve (étude en cross-over, randomisée, en double aveugle) a probablement tranché ce débat. Onze patients stabilisés par la warfarine ont reçu du paracétamol (4 g/j) pendant 14 jours. Sous paracétamol, l’augmentation moyenne de l’INR était de 1 (0,2 sous placebo), avec un INR supérieur à 3,5 chez 4 patients (0 sous placebo). L’augmentation de l’INR était maximale dès le 4[^ème^] jour de l’association. Un autre travail expérimental indique que le métabolite hépatotoxique du paracétamol (NAPQI), produit en faibles quantités et rapidement conjugué au glutathion lors d’un traitement à doses thérapeutiques, provoque une inhibition irréversible de certaines enzymes impliquées dans le cycle de la vitamine K. Cette observation est cohérente avec la baisse d’activité des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants qui est parfois retrouvée en l’absence de toute hépatotoxicité lors d’un surdosage en paracétamol. Pour le tramadol, on dispose essentiellement de cas cliniques isolés avec une augmentation de l’INR et/ou des manifestations hémorragiques chez des patients traités en outre par AVK. Une analyse de la banque française de pharmacovigilance retrouve 11 cas pour lesquels l’introduction du tramadol ou l’augmentation récente de sa posologie pouvait expliquer l’augmentation de l’INR chez des patients sous AVK, âgés en moyenne de 75 ans. De tels cas isolés sont difficiles à interpréter avec, chaque fois, d’autres causes possibles. De plus, la seule étude clinique réalisée selon des critères méthodologiques de bonne qualité ne retrouvait pas d’influence du tramadol (150 mg/j pendant 1 semaine) sur l’INR de 19 patients stabilisés par un dérivé coumarinique, le phenprocoumon. Même si d’autres publications apportent des éclairages complémentaires, le niveau de preuve en faveur de cette interaction reste faible. Une étude cas-témoin a analysé les causes d’hémorragies nécessitant une prise en charge hospitalière dans une population de plus de 19.000 patients traités par acénocoumarol ou phenprocoumon. Sur les 236 cas d’hémorragies graves retenus, un traitement associé ayant pu interagir avec l’AVK était retrouvé chez 47 patients. Il s’agissait majoritairement d’un antibiotique ou d’un AINS, mais une prise de tramadol était retrouvée trois fois plus souvent chez les patients ayant une hémorragie grave. Enfin, à partir d’une étude pharmacogénétique réalisée chez 10 patients pour lesquels une interaction tramadol – warfarine était suspectée, les auteurs ont émis l’hypothèse qu’un défaut d’activité d’origine génétique du cytochrome P450 2D6, enzyme fortement impliquée dans le métabolisme du tramadol, pouvait déporter le métabolisme de ce dernier vers une voie enzymatique compensatoire, commune à celle des AVK. La compétition qui en résulterait, serait à l’origine d’un défaut d’élimination de l’AVK, et donc du risque hémorragique chez ces patients. En pratique, la possibilité d’une majoration modeste, bien que significative de l’INR chez un patient sous AVK et recevant du paracétamol doit être prise en compte ; le paracétamol reste l'antalgique de pallier I de choix chez ces patients. On peut proposer une surveillance plus rapprochée de l’INR lors de l’utilisation de posologies élevées de paracétamol (≥ 4 g/j pendant 4 jours) ou d’un traitement prolongé à des posologies supérieures à 2 g/j, notamment s’il existe un contexte infectieux ou inflammatoire, ou une suspicion de carence en glutathion (patient âgé, dénutri, éthylique). Pour le tramadol, les recommandations sont plus difficiles à établir et un contrôle de l’INR peut être proposé dans la semaine suivant le début de ce traitement ou une augmentation de la posologie.

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