Paroxétine et malformations: à propos d'une alerte récente

Les données publiées jusqu'à ce jour suggéraient que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) comme la fluoxétine, la paroxétine, le citalopram ou la sertraline, n’étaient probablement pas des facteurs de risque de malformations, ce qui était pressenti par la négativité des études expérimentales avec ces molécules. Récemment, le laboratoire commercialisant la paroxétine et l’Afssaps ou d’autres agences du médicament ont alerté sur une possible majoration du risque de malformations congénitales, en particulier cardiaques, avec la paroxétine. Jusqu’à présent, notre attitude face à un traitement par paroxétine chez une femme enceinte était rassurante. Faut-il en changer ? Les données alertant sur ce risque ne sont pas encore publiées ou uniquement sous la forme de résumés à des congrès ou de communiqués, ou bien en cours d’analyse. L’étude à l'origine de l’alerte a été réalisée par les laboratoires commercialisant la paroxétine ; elle portait sur 591 femmes exposées à la paroxétine parmi 3581 femmes ayant reçu une prescription d’un antidépresseur pendant le premier trimestre de leur grossesse. Les résultats initiaux indiquent une augmentation significative du risque global de malformations, et notamment de malformations cardiaques (2% versus 1% attendu), en cas de traitement par la paroxétine par comparaison à d’autres antidépresseurs. Il s’agit pour l’essentiel de communications inter-ventriculaires, généralement de petite taille ou ne nécessitant pas d’intervention chirurgicale. La poursuite de l’analyse avec inclusion d’un plus grand nombre de femmes exposées à des antidépresseurs pondère ces premiers résultats avec une augmentation du risque global de malformations qui passe de 2,2 à 1,8 et un risque de malformations cardiaques de 2 à 1,5, ce dernier n’étant plus significatif. Dans le même temps, les données d’un registre suédois qui indiquait initialement l’absence de majoration du risque malformatif avec la paroxétine retrouvait, sur une analyse plus récente et portant sur 815 femmes exposées à la paroxétine au premier trimestre de la grossesse, un doublement du risque de malformations cardiaques (essentiellement communications inter-ventriculaires ou inter-auriculaires), mais sans augmentation du risque global de malformations. Ces données sont discordantes avec celles d’autres études, par exemple un travail récent réalisé par un réseau européen de centres d’information sur les agents tératogènes qui ne retrouve pas d’excès de risque global de malformations chez 871 femmes exposées à la paroxétine. De même, nous avons procédé récemment à l’analyse des cas français comportant un suivi prospectif des grossesses exposées à la paroxétine pendant la période d’embryogénèse comparées à un groupe témoin (500 patientes dans chaque groupe) ; les résultats préliminaires ne retrouvent pas d’excès de risque de malformations cardiaques. Ce signal semble donc très fragile, soumis à des variations qui dépendent de l’effectif analysé, de la population de comparaison (population générale, population de femmes exposées à d’autres antidépresseurs…) et de la méthodologie de l’étude. Dans l’attente de résultats définitifs, plusieurs situations doivent être envisagées par le prescripteur : * chez une femme ayant une pathologie dépressive, souhaitant ou débutant une grossesse, la prudence incite actuellement à préférer un autre antidépresseur, la fluoxétine restant l’IRS disposant du meilleur niveau d’évaluation en regard du risque malformatif. * si un traitement antidépresseur doit être débuté après la fin du 2[^ème^] mois de grossesse, l’utilisation de la paroxétine ou de la sertraline est possible car ces molécules sont compatibles avec l’allaitement, contrairement à la fluoxétine. * si une grossesse est découverte chez une femme déjà traitée par paroxétine, il serait imprudent d’interrompre brutalement le traitement en raison du risque de décompensation de la pathologie maternelle et de syndrome de sevrage. La discussion sur un éventuel changement d’antidépresseur n’a d’intérêt que si le diagnostic de la grossesse est précoce, car l’embryogénèse cardiaque s’étend de la 5[^ème^] semaine d’aménorrhée à la fin du 2[^ème^] mois de grossesse. Le niveau de risque malformatif global retrouvé avec la paroxétine reste dans les limites du risque observé dans la population générale, ce qui doit conduire à rassurer la patiente. Le doute évoqué sur une majoration du risque de malformations cardiaques doit cependant conduire à discuter un diagnostic anténatal orienté sur la sphère cardiaque. Les limites méthodologiques et statistiques des études de pharmaco-épidémiologie génèrent souvent des résultats contradictoires à l'origine de signaux dont la réalité est difficile à confirmer ou à infirmer. Si l'existence d'un signal doit conduire à une alerte incitant à la l'analyse rigoureuse du rapport risque/bénéfice pour toute situation individuelle donnée, seule la poursuite de l'évaluation peut permettre de conclure quant à la pertinence de ce signal, ce qui justifie notre collecte prospective et permanente de toute exposition médicamenteuse au cours de la grossesse.

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