Fiche technique : Intoxication aigüe par le paracétamol: données actuelles sur la prise en charge

L’intoxication aiguë par le paracétamol est fréquente, chez l’adulte comme chez l’enfant. On estime qu’en France, elle représente environ 10 % des surdosages médicamenteux admis à l’hôpital. En 2005, le centre antipoison de Lyon a reçu près d’un millier d’appels (sur un total de plus de 26 000) concernant une exposition à ce médicament. Dans notre expérience, la prise en charge n’est pas toujours optimale, qu’il s’agisse de l’opportunité d’une évacuation digestive, de l’intérêt d’une surveillance biologique, des délais de réalisation du dosage toxicologique ainsi que de son interprétation, et surtout des indications et des modalités d’administration du traitement antidotique par N-acétylcystéine. L’association américaine des centres antipoison vient de publier des recommandations pour la prise en charge préhospitalière de ces intoxications : à cette occasion, il nous a semblé utile de faire le point sur la conduite à tenir et les problèmes les plus couramment rencontrés par nos correspondants. h4. Rappel clinique et pathogénique L’ingestion d’une dose de paracétamol supérieure à 175 mg/kg chez l’adulte et 200 mg/kg chez l’enfant se traduit par une hépatite cytolytique pouvant engager le pronostic vital. La nécrose hépatique débute au plus tôt 8 à 10 heures après l’ingestion, souvent plus tardivement, vers la douzième heure. Les manifestations cliniques traduisent l’atteinte hépatique : le tableau est constitué de signes digestifs avec nausées et vomissements, éventuellement d’une douleur de l’hypochondre droit et d’un ictère. Il peut se compléter, surtout dans les formes graves, d’une néphropathie tubulaire aiguë (environ 2 % des cas). L’hépatite toxique induite par le paracétamol peut être prévenue par l’administration de N-acétylcystéine (NAC). En effet, dans le plasma, la NAC permet de reconstituer le glutathion intracellulaire en produisant son précurseur, la cystéine. Le glutathion neutralise la NAPBQI(N-acétyl-p-benzoquinoneimine) qui est le métabolite hépatotoxique du paracétamol produit par le cytochrome CYP2E1. Lorsque le glutathion est consommé en totalité, l’hépatotoxicité de la NAPBQI peut se manifester car elle n'est plus neutralisée. Chez l’enfant, la biotransformation produit moins de NABPQI car la voie de la glucuronoconjugaison est prépondérante. Associé à un rapport poids du foie/poids total plus favorable, ceci explique la tolérance de doses plus importantes de paracétamol par l’enfant. h4. Quand doser la paracétamolémie et comment l’interpréter ? Si les circonstances de l’intoxication sont bien documentées et la dose ingérée inférieure aux doses toxiques définies ci-dessus, une prise en charge médicale n'est pas nécessaire. C’est souvent le cas chez l’enfant où les expositions infra-toxiques sont les plus fréquentes : ingestions accidentelles ou administrations par erreur d’une dose connue. Si, en revanche, la DSI(dose supposée ingérée) est supérieure aux doses toxiques, une confirmation analytique de l’intoxication par le dosage de la paracétamolémie est absolument indispensable. En pratique courante, en effet, la DSI est peu fiable, notamment dans un contexte de tentative de suicide. Après une ingestion de paracétamol conditionné sous forme de comprimés, la paracétamolémie n’est interprétable qu’à partir de la 4[^ème^] heure. Un dosage effectué avant H4 est inutile ; il est, de plus, coûteux et contraignant pour l’équipe soignante et le laboratoire. La valeur de la paracétamolémie est reportée sur un nomogramme d'échelle semi-logarithmique (nomogramme de Prescott), ce qui permet de définir 3 niveaux de risque hépatotoxique : * __risque possible__ : sur une droite reliant une paracétamolémie de 150 mg/l à la 4ème heure (H4) et 30 mg/l à la 12[^ème^] heure (H12) et au delà; * __risque probable__ : sur une droite reliant une paracétamolémie de 200 mg/l à H4 et 50 mg/l à H12 et au-delà ; * __risque certain__ : sur une droite reliant une paracétamolémie de 300 mg/l à H4 et 75 mg/l à H12 et au-delà. Il est important de rappeler que ce nomogramme n’est validé qu'en cas d’ingestion unique de paracétamol, à un moment bien déterminé, chez un sujet en bonne santé. C'est pourquoi l'interprétation de la paracétamolémie peut être délicate lorsque l’horaire de l’ingestion est difficile à préciser ou lorsque les antécédents du patient peuvent modifier le métabolisme du paracétamol. En cas de délai incertain, il est utile de répéter le dosage. Les situations péjoratives nécessitant d'être prise en compte pour moduler l'appréciation du seuil de toxicité comprennent : * l'induction du CYP2E1, liée à un éthylisme chronique, un traitement par des médicaments inducteurs (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, isoniazide, rifampicine, éfavirenz, névirapine, ritonavir, griséofulvine…) ; la production de NABPQI est augmentée. * la réduction des réserves en glutathion, en cas d'anorexie ou de dénutrition. Les formes liquides de paracétamol à usage pédiatrique sont très rapidement absorbées, ce qui autorise une interprétation de la paracétamolémie dès la 2[^ème^] heure. Dans cette situation, l’hépatotoxicité est probable pour une paracétamolémie à H2 supérieure à 225 mg/l. h4. Qui et comment traiter ? L’administration de charbon végétal activé est recommandée lorsque le délai écoulé depuis l’ingestion ne dépasse pas une heure. Le traitement antidotique repose sur l’administration intraveineuse de NAC : il ne s’adresse qu'aux seuls patients réellement intoxiqués, c’est-à-dire à ceux dont on a pu montrer que la paracétamolémie était supérieure aux niveaux de risque probable et/ou possible, en tenant compte d’éventuelles incertitudes sur les circonstances et surtout l’horaire de la prise de paracétamol. En France, la seule spécialité disposant d’une AMM en toxicologie est le Fluimucil[^(r)^] 5 g/25 ml. Elle doit être administrée en dose de charge de 150 mg/kg perfusée en 15 minutes, puis 50 mg/kg sur 4 heures et enfin 100 mg/kg sur 16 heures. La toxicité intrinsèque de la NAC est faible. Cependant, l’administration intraveineuse est responsable, chez près de 10 % des patients, de réactions anaphylactoïdes avec nausées, bouffées vasomotrices, rash maculopapuleux et urticaire. Les réactions sévères (angioœdème, bronchospasme, collapsus) sont rares et quelques décès par bronchospasme suivi d’arrêt respiratoire ou de choc ont été publiés. Ces effets indésirables sont dose dépendants : ils surviennent usuellement au cours de l’administration de la dose de charge, lorsque les concentrations plasmatiques sont maximales. Leur mécanisme n’est pas immunoallergique, mais probablement lié une histaminolibération non spécifique. Les seuls sujets à risque identifiés sont les asthmatiques chez lesquels les effets indésirables sont plus fréquents, mais cependant pas plus graves. Pour en limiter l’incidence, il est recommandé de diminuer le débit de perfusion (dose de charge en une heure au lieu de 15 minutes) bien qu'un essai randomisé sur 180 patients, publié en 2005, n'ait pas montré de différence entre les deux modalités d’administration. La survenue d’une réaction anaphylactoïde impose l’arrêt immédiat de la perfusion ; par la suite, il est généralement possible de reprendre le traitement à dose inférieure. Il est bien démontré que ne pas être intoxiqué par le paracétamol expose à un risque accru d’effets indésirables liés à la NAC. Elle ne doit donc être administrée qu’aux seuls patients sélectionnés sur les résultats de la paracétamolémie. La mise en route de la NAC ne constitue pas une urgence : dans l’une des séries publiées les plus importantes, portant sur 2540 patients, il n'y avait aucune différence d’efficacité du traitement antidotique qu'il soit institué avant la 4[^ème^] heure ou entre la 4[^ème^] et la 8[^ème^] heure. Chez un patient se présentant avant la 10[^ème^] heure suivant l’ingestion, il est toujours préférable d'attendre les résultats du dosage d'obtention rapide. L'administration de NAC sans confirmation de sa nécessité par la paracétamolémie conduit à de nombreux traitements inutiles exposant à la survenue d’effets indésirables "immérités", dont les conséquences médico-légales ne doivent pas être sous-estimées. h4. Quelle attitude dans les formes vues tardivement ? Les intoxications prises en charge au-delà de la 10[^ème^]/12[^ème^] heure sont celles qui sont le plus susceptible d'évoluer vers une hépatite toxique. Les données disponibles, moins solides, en rendent la prise en charge plus difficile à codifier. Un bilan biologique initial s’impose dans tous les cas : dosage des transaminases, de la créatinine et du TP(taux de prothrombine). Il est important de rappeler que, de manière exceptionnelle, le TP peut être abaissé en l’absence de toute atteinte hépatique, en raison d’un effet antivitamine K du paracétamol à forte dose. Au delà de la 24[^ème^] heure, le nomogramme de Prescott n’est plus applicable. La seule présence de paracétamol circulant et a fortiori d’une cytolyse débutante doivent conduire à la mise en route d'un traitement par la NAC. Plusieurs études ont montré l'efficacité d’une administration tardive, probablement en rapport avec un effet cytoprotecteur hépatique non spécifique de la NAC qui s’oppose aux lésions oxydatives radicalaires qu’elles soient provoquées par le paracétamol ou d’autres toxiques (tétrachlorure de carbone, bromobenzène, amanitines phalloïdiennes…). L'administration de NAC doit être poursuivie (100 mg/kg sur 16 heures) jusqu'à normalisation des transaminases. A contrario, une paracétamolémie indétectable au-delà de H24 associée à une absence totale de cytolyse permet d’exclure tout risque d’hépatite. h4. Protocole de prise en charge d’une intoxication aiguë par le paracetamol admise avant la dixième heure après l’ingestion # Administration de 50 g (1 g/kg chez l’enfant) de charbon végétal activé si le délai écoulé depuis l’ingestion est inférieur à une heure # Prélèvement sanguin pour dosage en urgence de la paracétamolémie ** attendre la 4[^ème^] heure si le patient se présente avant ** dosage possible dès la 2[^ème^] heure en cas d’ingestion d’une formulation liquide # Débuter la NAC intraveineuse si la paracétamolémie est supérieure ou égale à la ligne du risque probable du nomogramme ; utiliser la ligne du risque possible en cas d’imprécision sur l’horaire exact et répéter le dosage # En l’absence de dosage disponible avant la 10[^ème^] heure, ne débuter la NAC que si la dose supposée ingérée est ≥ 175 mg/kg (200 mg/kg chez l’enfant) ; la perfusion sera arrêtée si la paracétamolémie revient inférieure au seuil d’hépatotoxicité

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