Syndrome aigu des cytokines

Au printemps 2006, six sujets volontaires sains inclus dans un essai de phase I en Grande Bretagne ont développé dans les 90 minutes suivant l’administration d’un anticorps monoclonal anti-CD28 activant les lymphocytes T (TGN 1412), un syndrome inflammatoire généralisé, suivi au bout de 12-16 heures par une atteinte pulmonaire et rénale, et une coagulopathie intravasculaire disséminée. Cet épisode malheureux, plus tard rapporté dans un article paru dans le New England Journal of Medicine, a immédiatement fait les titres de la grande presse. Il permet de rappeler les caractéristiques d’un effet indésirable connu depuis longtemps, mais apparemment encore souvent ignoré : le syndrome aigu des cytokines.

Habituellement peu sévère et relativement inconstant, le syndrome pseudo-grippal est l’un des effets indésirables classiques des médicaments immunostimulants. Il a été décrit dès les années 80 alors que les premiers médicaments immunostimulants, comme le lévamisole et des inducteurs d’interféron faisaient l’objet d’actives recherches cliniques. Il est fréquemment observé après un rappel de vaccination antimicrobienne. Ce syndrome se manifeste par une réaction fébrile modérée (38-38,5°C) associée à une sensation de malaise, des frissons, des céphalées, des myalgies et/ou des arthralgies. En règle, il est facilement corrigé par l’administration d’antipyrétiques (paracétamol, ibuprofen).

A côté de cette forme généralement bénigne, le syndrome pseudo-grippal peut revêtir un réel caractère de gravité. Outre les signes déjà mentionnés, il se caractérise par une hyperthermie majeure (> 40°C) à laquelle peuvent être associés des perturbations tensionnelles allant parfois jusqu’au collapsus, des troubles de conscience d’intensité variable et des désordres gastro-intestinaux. Ce syndrome est volontiers traitement-limitant ; il impose soit l’arrêt du traitement en cause soit la réduction de la posologie. On parle alors de syndrome aigu des cytokines. En effet, cette forme majeure est surtout associée à l’administration de cytokines recombinantes, qu’il s’agisse de la plupart des cytokines testées jusqu'ici (interleukine-1, IL-6, IL-10, TNF-𝝰, interféron-ɣ...) ou d'agents thérapeutiques validés comme l’IL-2, les IFN-𝝰 et β, et des facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF). A la différence du syndrome pseudo-grippal, le syndrome aigu des cytokines affecte la majorité, sinon la totalité des patients traités. Cependant, un phénomène de tachyphylaxie encore mal expliqué est habituel, se traduisant par une réduction progressive de l’intensité et de la fréquence des accès hyperthermiques après plusieurs administrations. Le traitement repose sur des mesures symptomatiques visant à atténuer l’hyperthermie, les douleurs musculaires et les troubles gastro-intestinaux ou cardio-vasculaires. Il n’existe pas de traitement spécifique. L’administration de paracétamol, d’ibuprofen ou de corticoïdes (prednisone) en début de traitement ou à titre préventif semble atténuer l’incidence et/ou la sévérité des manifestations cliniques, mais aucun protocole n'a fait la preuve d'une nette supériorité à ce jour.

Le mécanisme du syndrome pseudo-grippal (et du syndrome aigu des cytokines) est assez bien élucidé. La responsabilité de facteurs endogènes dans la genèse de l’hyperthermie est connue depuis longtemps. Initialement appelée "endogen pyrogen", l'IL-1 libérée par les leucocytes joue un rôle central dans ce processus, mais d'autres agents pyrogènes, comme le TNF-𝝰, l'IFN-β, l'IL-6, l'IL-8 sont également en cause. La fièvre est consécutive à la libération de prostaglandines, notamment la PGE2, elle-même induite au niveau central (hypothalamus notamment) par ces cytokines pro-inflammatoires. Par ailleurs, la libération des anaphylatoxines C3a, C4a et C5a provoquée par l'activation du système du complément a été également invoquée. Elle permet d'expliquer la survenue d'un syndrome clinique similaire au syndrome aigu des cytokines, mais apparaissant au décours de l'administration d'anticorps monoclonaux pourtant a priori dénués de propriétés immunostimulantes (par exemple, le rituximab ou Mabthera°). On comprend ainsi que la fréquence et la sévérité du syndrome pseudo-grippal ou du syndrome aigu des cytokines soient directement parallèles à l'intensité des effets immuno-activateurs du traitement responsable. Inconstant et habituellement bénin avec des substances faiblement immunostimulantes, comme les vaccins antimicrobiens, il devient fréquent, sinon constant et sévère avec des substances puissamment immuno-activatrices, comme les cytokines recombinantes.

Un tableau clinique similaire à un syndrome pseudo-grippal est parfois décrit dans d'autres circonstances. Il peut s'agir d'une infection microbienne. Des médicaments comme les statines, les biophosphonates, des antidépresseurs (fluoxétine) sont parfois incriminés, mais un mécanisme immunostimulant n'est a priori pas en cause. Un syndrome pseudo-grippal peut également s'observer lors d'un sevrage en antidépresseurs ou en opiacés. Il peut encore être la seule manifestation d'une intoxication oxycarbonée. Enfin, la classique fièvre des soudeurs entre dans le cadre du syndrome pseudo-grippal ; une libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment par l'oxyde de zinc, a été démontrée in vitro et in vivo.

search