Fiche technique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Introduction

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) sont des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, qui joue un rôle clef dans la régulation de la pression artérielle, l'homéostasie des électrolytes et le volume sanguin. Ces molécules ont été initialement introduites dans le traitement de l'hypertension artérielle (HTA). Actuellement, les IEC sont également largement prescrits dans l'insuffisance cardiaque. Certains IEC ont par ailleurs démontré un bénéfice dans la prévention de la dégradation de la fonction rénale de certaines néphropathies (en particulier diabétique) et dans la réduction de la mortalité en phase aiguë comme en post infarctus du myocarde.

Données pharmacologiques

Ces molécules s’opposent aux effets de l'angiotensine II (puissant vasoconstricteur, stimulant par ailleurs la libération d'aldostérone à l'origine d'une rétention hydro-sodée ainsi que, la libération pré-synaptique de noradrénaline), soit en inhibant sa synthèse (IEC), soit en bloquant les récepteurs AT1 responsables de la plupart des effets de l’angiotensine II (ARA). Comparés aux IEC, les ARA sont potentiellement des inhibiteurs plus complets de l'angiotensine II car l'enzyme de conversion n'est pas la seule enzyme capable de générer de l'angiotensine II. Cependant, les ARA n'inhibent pas la dégradation de la bradykinine, molécule vasodilatatrice contribuant à l'effet thérapeutique des IEC mais aussi, à certains effets indésirables (angio-œdème et toux). Les études conduites en thérapeutique n'ont pas démontré de supériorité de l'une ou l'autre de ces molécules.

Chez l'hypertendu comme chez le sujet normal, l'abaissement tensionnel est lié à un abaissement des résistances périphériques. En aigu, le nadir tensionnel est atteint en 2 à 3 heures après la prise de captopril et en 4 à 6 heures pour les IEC qui doivent être hydrolysés pour être activés (énalapril, lisinopril, périndopril…). L’abaissement tensionnel est dose-dépendant avec l’existence d’une dose seuil au-delà de laquelle le niveau tensionnel n’est plus abaissé. Bien que l'action hypotensive des ARA débute dans les 2 à 6 heures suivant la prise, elle n'est maximale que dans les 3 à 8 semaines suivant le début du traitement. La réalité d’une corrélation entre l'effet antihypertenseur et le niveau de l'activité de l'activité rénine plasmatique reste controversée. Bien que ces molécules soient plus actives lorsque l'activité rénine plasmatique est élevée, il n'existe pas de bonne corrélation individuelle entre l'activité rénine plasmatique et la réponse antihypertensive au long court. La pression artérielle peut être abaissée de manière prolongée non seulement lorsque les taux de rénine plasmatiques sont élevés, mais aussi lorsqu'ils sont bas. Il n'est pas exclu qu'une production tissulaire élevée d'angiotensine II ou qu'une modification de la sensibilité des récepteurs à l'angiotensine II puissent expliquer l'efficacité de ces molécules chez les sujets hypertendus à activité rénine plasmatique normale ou basse. Il semble cependant exister une bonne corrélation entre l'importance initiale de l'abaissement tensionnel et le niveau de l'activité rénine plasmatique avant l'instauration du traitement. Chez le sujet sain, en régime normosodé, ces molécules entraînent une diminution modeste de la pression artérielle.

En dépit de l'abaissement de la pression artérielle, ces molécules augmentent le flux plasmatique rénal effectif et diminue la pression capillaire (responsable des lésions de certaines néphropathies) en supprimant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II sur l'artériole efférente du glomérule.

La réduction des résistances périphériques, sans augmentation de la fréquence cardiaque, participe à l'amélioration de la fonction cardiaque. De plus, en freinant la sécrétion d’aldostérone et d’ADH, ces molécules contribuent à l'augmentation de la diurèse et à la correction du déficit en potassium observé chez l’insuffisant cardiaque. En diminuant le tonus sympathique, les IEC tendent à réduire les arythmies et l'hypertrophie cardiaque.

Effets indésirables et sécurité d'emploi

La majorité des effets indésirables rapportés sont en relation avec les propriétés pharmacologiques de ces molécules.

Hypotension : Le risque d'une hypotension de 1ère dose est surtout notable chez les sujets à activité rénine-plasmatique élevée, cette activité étant stimulée en cas d'hypertension réno-vasculaire, d'insuffisance cardiaque sévère, de déshydratation, de régime désodé et de traitements diurétiques en cours. Ce risque justifie le recours à une posologie progressive recommandée en début de traitement. Le risque d'hypotension orthostatique est principalement en relation avec une polythérapie hypotensive.

Insuffisance rénale : Lors de sténoses sévères de l'artère rénale, d'hypovolémie (traitement diurétique…), de bas débit (insuffisance cardiaque) ou de traitement associé par AINS, la production d'angiotensine II intra-rénale est essentielle au maintien de la pression de perfusion rénale ; aussi sa suppression est-elle susceptible de précipiter la survenue d'une insuffisance rénale généralement réversible. Ce risque justifie éventuellement l'arrêt momentané des diurétiques quelques jours avant le début du traitement, l'utilisation d'une posologie initialement réduite et le contrôle de la créatininémie principalement lors de l'augmentation des doses.

Perturbations hydro-électrolytiques : En raison de l'inhibition de la production d'aldostérone, il existe un risque hyperkaliémie. Ce risque, habituellement négligeable, devient marqué en cas d'insuffisance rénale et/ou de supplémentation potassique ou d'association à un diurétique d'épargne potassique comme la spironolactone (association pour laquelle l'étude RALES a démontré un bénéfice dans l'insuffisance cardiaque sévère). Il est alors indispensable de surveiller la kaliémie notamment lors de l'instauration du traitement et à l'augmentation des doses.

Angioedème: Il s'agit d'un effet indésirable rare mais potentiellement grave en raison d'un gonflement des tissus sous-cutanés de la face et du cou pouvant entraîner une dyspnée laryngée aiguë. Sa localisation, parfois atypique, peut n'impliquer que la paroi intestinale mimant alors un tableau chirurgical aigu. Le délai de survenue est variable de quelques heures à plusieurs années après le début du traitement. Le mécanisme exact est inconnu ; l'implication de la seule bradykinine (augmentée uniquement par les IEC) ne permettant pas d'expliquer les cas, beaucoup plus rares, rapportés avec les ARA.

Toux: Une toux sèche persistante est l'effet indésirable le plus fréquent des IEC (de 0,7 à 48% selon les auteurs et/ou les molécules). Elle pourrait être dose-dépendante et ne cède habituellement pas lors du relais par un autre IEC. Elle serait favorisée par l'inhibition de la dégradation de la bradykinine, mais son mécanisme n'est pas complètement élucidé en raison de sa survenue possible sous ARA.

Autres effets indésirables : Une dysgueusie (essentiellement perception d'un goût métallique), une diminution modérée de la concentration d'hémoglobine chez les patients transplantés rénaux ou hémodialysés, une cholestase exceptionnelle et réversible à l'arrêt du traitement, un risque controversé d'hypoglycémie chez le diabétique qu'il soit ou non insulino-dépendant, n'ont été rapportés qu'avec les IEC.

Intoxications aiguës

L'analyse des cas collectés par le centre antipoison de novembre 1999 à avril 2006 fait état d'un risque hypotensif certain au cours des intoxications volontaires impliquant un IEC ou un ARA. Ce risque a été évalué à 21% et 32% au cours de l'analyse rétrospective des intoxications volontaires impliquant respectivement 67 cas d'intoxication par ARA et 84 cas par IEC et, à 40% et 66% au cours de l'analyse prospective d'un nombre restreint de cas d'intoxications volontaires (5 ARA et 10 IEC). Ces hypotensions imposent fréquemment le recours au remplissage et/ou à l'administration d'amines pressives. Elles répondent cependant favorablement à ces traitements et notre étude n'a relevé ni séquelles ni décès. Il est important de rappeler que certaines hypotensions réfractaires ont été publiées et que le recours à l'angiotensine II (pour les IEC) ou à la vasopressine (pour les ARA) a pu être envisagé avec succès. Globalement, il existe une faible corrélation entre la dose supposée ingérée et la survenue d'une hypotension. Bien que le risque hypotensif soit plus élevé lors des fréquentes co-ingestions notamment de médicaments cardio-vasculaires, on ne peut conclure à l'existence d'un effet synergique ou additif sur le risque hypotensif. En particulier, la co-ingestion de diurétique dans les intoxications aiguës ne peut être considérée comme un facteur de risque hypotensif. Cependant, il faut souligner que les rares intoxications associant ARA et IEC ont été constamment sévères. Les données disponibles ne permettent pas de conclure quant à l'influence des antécédents et/ou des traitements en cours, sur la gravité de ces intoxications : des hypotensions marquées ont été observées aussi bien chez des adultes jeunes non traités que chez des patients présentant une co-morbidité antérieurement traitée ou non. La survenue d'une insuffisance rénale réversible est peu fréquente et n'est secondaire qu'aux manifestations hypotensives. Des perturbations de la kaliémie sont exceptionnelles.

En comparaison avec la globalité des intoxications impliquant un médicament cardio-vasculaire et, plus particulièrement les inhibiteurs calciques et les béta-bloquants, les données des centres antipoisons américains soulignent l'habituelle bénignité des intoxications IEC ou ARA. Les intoxications accidentelles de l'enfant par IEC ou ARA sont, quant à elles, constamment bénignes en raison notamment des faibles quantités ingérées.

Conclusion

Les effets hémodynamiques initiaux des IEC et des ARA dépendent principalement du niveau de régulation du système rénine-angiotensine. Le risque hypotensif et sa sévérité sont donc difficile à prévoir, y compris dans des situations n’exposant pas, a priori, à la stimulation de ce système enzymatique. L’instauration du traitement doit être débutée avec une posologie progressive. Toute intoxication volontaire devrait conduire à une surveillance hospitalière (particulièrement en cas de co-ingestion IEC/ARA) en raison de l’absence de corrélation entre le risque hypotensif et la dose et/ou les antécédents du patient.

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