Nicorandil et ulcérations muqueuses : des conséquences parfois spectaculaires

Le nicorandil (Adancor, Ikorel) est un médicament antiangineux possédant deux mécanismes d’action : une activation des canaux potassiques à l’origine d’une vasodilatation artérielle et un effet donneur de monoxyde d’azote (NO). Il est indiqué dans le traitement prophylactique de la crise d’angor d’effort. Son effet semble purement symptomatique et il ne diminue pas l’incidence des infarctus du myocarde et des décès par coronaropathie. Il n’a pas non plus d’influence sur la mortalité totale. Outre des effets indésirables inhérents à ses propriétés pharmacologiques (céphalées, vertiges, hypotension, tachycardie, nausées, vomissement, vasodilatation cutanée), le risque d’ulcérations muqueuses apparaît au premier plan. Les premiers cas ont été notifiés dès la première année de commercialisation (1994) et la première publication, française, date de 1997. C’est à cette date, sur la base d’une analyse des cas notifiés aux centres de pharmacovigilance et aux laboratoires, que cet effet indésirable a été mentionné dans le RCP. Il s’agissait à l’époque exclusivement d’ulcérations buccales. Le type de lésions observées s’est complété ces dernières années, ce qui justifie de rappeler ce risque iatrogène. Les ulcérations buccales douloureuses (terme à préférer à celui d’apthose buccale) attribuées au nicorandil sont classiquement multiples, siégeant préférentiellement sur la face interne des joues et les bords de la langue. Elles apparaissent le plus souvent au cours de la première année de traitement, d’autant plus rapidement que la posologie quotidienne est supérieure à 40 mg. Les ulcérations buccales sont possibles au-delà de la première année ; elles sont alors essentiellement l’apanage des faibles doses. Le mode évolutif peut être chronique ou sous la forme de poussées aiguës ; la guérison s’observe généralement dans le mois suivant l’arrêt du traitement. L’incidence globale a été évaluée entre 0,5 et 5%. Les premiers cas d’ulcérations anales ont été décrits en 2002 et le nicorandil est actuellement la seule cause médicamenteuse identifiée dans leur survenue. Il s’agit d’ulcérations non spécifiques, profondes, à bords nets et fond propre, douloureuses, persistantes, s’aggravant progressivement et pouvant conduire à la formation de fistules. Ces ulcérations anales apparaissent dans des délais similaires à ceux rapportés pour les ulcérations buccales, avec une guérison un peu plus lente (2 à 3 mois) après l’arrêt du traitement. Plus récemment, d’autres localisations ont été rapportées sous la forme d’ulcères localisés au niveau de la vulve, du périnée et de la région péri-anale. De même, des cas d’ulcérations pérostomiales bordant un orifice d’iléostomie ou de colostomie ont été récemment décrits. Dans un cas, il s’agissait même d’une ulcération péristomale survenue sur une colostomie de décharge réalisée en raison de l’importance des ulcérations anales et périanales, elles même attribuables au nicorandil dont la responsabilité n'avait été reconnue. Une ulcération cutanée à distance d’une muqueuse est aussi possible. Enfin, l'association de différents types d’ulcération peut s'observer chez un même patient, ce qui est rare. Quelques particularités doivent être soulignées. En raison d'un risque corrélé à la dose et à la durée du traitement, il est nécessaire de respecter strictement la posologie maximale de 40 mg par jour et d’être attentif à l'apparition de toute ulcération suspecte lors de l'augmentation de la posologie chez un patient qui tolérait bien jusque là ce médicament. En dehors de cet effet dose, aucun facteur prédictif n’a été identifié. La responsabilité du nicorandil à l’origine de ces ulcérations n’est pas toujours rapidement évoquée et le diagnostic est, de ce fait, parfois retardé de plusieurs mois avec des conséquences préjudiciables pour le patient (anorexie liée à la douleur, perte de poids, investigations digestives inutiles….). L’arrêt du nicorandil est la seule modalité thérapeutique à envisager, les ulcérations étant résistantes aux traitements habituels. Cet arrêt se fera en concertation avec le cardiologue en se souvenant que la place du nicorandil dans l’arsenal thérapeutique est modeste. Ces nouvelles données justifient de continuer à notifier ces cas à votre centre de pharmacovigilance afin de poursuivre l'évaluation de cet effet indésirable.

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