Qu'en est-il des relations maladie de Parkinson et produits phytosanitaires chez les agriculteurs ?

Question Un homme de 62 ans, ancien salarié viticole, incrimine son exposition professionnelle comme étant à l’origine de sa maladie, qui s’est déclarée il y a maintenant deux ans. La famille me demande un certificat de déclaration en maladie professionnelle : y-a-t’il matière à rédiger un tel certificat ? Réponse La possibilité de troubles neuropsychiques induits par l’exposition professionnelle répétée aux pesticides a été évoquée dès les débuts de leur emploi, les insecticides - pratiquement tous des substances neurotoxiques - étant à cet égard les plus suspects. Ainsi, les organophosphorés induisent une diminution des performances cognitives chez les travailleurs victimes d’intoxications répétées, même a minima. Mais la mise en évidence épidémiologique d’une neurotoxicité à long terme des produits phytosanitaires se heurte à d’importantes difficultés méthodologiques, en raison de la nature même des maladies neurodégénératives. Celles-ci sont relativement rares (imposant le recours aux études cas-témoins), touchent des sujets âgés ou très âgés (volontiers porteurs d’un déficit cognitif), la durée de la période de latence est inconnue (on ne sait pas situer avec précision la date de début du processus neurodégénératif) et les outils diagnostiques sont de sensibilité et spécificité variables (reposant sur l’anatomopathologie, le diagnostic de certitude est rarement obtenu du vivant du sujet). L’évaluation rétrospective de l’exposition, particulièrement difficile dans ce contexte, est de ce fait souvent très sommaire : dans certaines études, elle se limite à la question : « avez-vous déjà été exposé à un produit phytosanitaire ? »… Actuellement, l’essentiel de la recherche épidémiologique se concentre sur la maladie de Parkinson, mode d’expression le plus fréquent - après la maladie d’Alzheimer - des maladies neurodégénératives. Sa prévalence en population générale est comprise entre 100 et 200 pour 100 000 ; le risque vie entière de développer une maladie de Parkinson est estimé à 1,9 % chez l’homme et 1,3 % chez la femme ; le tabagisme semble exercer un effet « protecteur » ; il existe une indiscutable susceptibilité génétique individuelle. Plusieurs études cas-témoins effectuées dans différents pays sur différents continents ont montré une association entre la maladie de Parkinson et le métier d’agriculteur (au sens large) et/ou l’utilisation professionnelle de pesticides. En Finlande, l’incidence de la maladie de Parkinson s’est avérée plus élevée en zones rurales qu’en milieu urbain. Une première méta-analyse de 19 études cas-témoins publiées entre 1989 et 1999 relève un OR de l’ordre de 1,9 pour l’exposition professionnelle aux produits phytosanitaires. En 2006, une seconde méta-analyse portant sur 38 études publiées depuis 1983 confirme cette association, qui apparaît plus nette avec les herbicides et les insecticides. Ces résultats sont également retrouvés en France. L’étude Terre conduite entre 1999 et 2001 chez des agriculteurs affiliés à la MSA dans soixante départements objective un OR à 1,9 pour l’exposition aux pesticides. Les sujets déficients en CYP2D6 (isoenzyme de détoxification appartenant au système des cytochromes P450) avaient un risque accru, confirmant l’importance du terrain génétique. Une étude cas-témoins bordelaise publiée en 2003 fait état d’un OR à 2,2 pour l’exposition professionnelle aux produits phytosanitaires, principalement des fongicides dithiocarbamates et thiophtalimides, mais sans relation dose/effet. Toutefois, trois arguments forts, soulignés par les auteurs de ces méta-analyses, ne sont pas en faveur du caractère causal de la relation : - Absence de mise en évidence d’une matière active ou d’une famille chimique spécifique potentiellement responsable : les élévations de risque concernent aussi bien les expositions aux insecticides, qu’aux herbicides ou aux fongicides. Comment imaginer que des produits aussi différents puissent avoir un impact neurotoxique aussi spécifique, alors même que leurs domaines d’utilisation, leurs modalités d’application, leurs propriétés physicochimiques et leurs mécanismes d’action toxique sont aussi divers ? Ce serait un peu comme incriminer « les » médicaments dans la survenue de tel ou tel type d’effet indésirable, sans établir de distinction en fonction de la classe pharmacologique, du mécanisme d'action ou de l'indication thérapeutique... - Absence de relation dose/effet. Il s’agit pourtant là d’un critère majeur parmi les critères de Hill pour établir la causalité d’un lien statistique mis en évidence par l’épidémiologie. Ainsi, dans une étude de cohorte prospective américaine publiée récemment, portant sur 143 000 sujets dont 1956 agriculteurs, l’incidence de la maladie de Parkinson est 1,7 fois plus élevée chez les sujets exposés aux produits phytosanitaires que chez les non exposés, mais l’association retrouvée est du même ordre pour l’exposition professionnelle que pour l’exposition domestique et/ou environnementale, ce qui est en faveur d’un facteur étiologique commun autre. - Absence d’un mécanisme neurotoxique biologiquement plausible. Pratiquement aucune matière active ne possède d’impact connu (observé lors de l’expérimentation animale et/ou constaté en clinique) sur les neurones dopaminergiques. Deux produits faisant exception sont souvent évoqués. C’est le cas de l’herbicide paraquat qui possède une analogie structurale avec le MPTP, substance électivement toxique pour le striatum et les voies nigrostriées : mais son absence de pénétration systémique significative lors de l’exposition professionnelle usuelle n’en fait pas un candidat plausible. Les quelques études qui ont spécifiquement examiné la relation entre maladie de Parkinson et exposition professionnelle au paraquat sont globalement négatives. De plus, les patients qui survivent à une intoxication aiguë par ingestion d’une préparation herbicide à base de paraquat ne développent pas de syndrome parkinsonien. La roténone est également citée car elle favorise in vitro l'apoptose des neurones dopaminergiques humains en culture : mais son utilisation est confidentielle et son absorption systémique extrêmement faible dans les conditions habituelles de travail. En pratique, il existe une association faible mais relativement consistante entre travail en milieu agricole et risque de survenue d’une maladie de Parkinson. Cependant, le rôle causal des produits phytosanitaires n’est pas démontré ; il apparaît même peu plausible en l’état des connaissances. D’autres facteurs présents dans l’environnement agricole (virus animaux, mycotoxines, toxines de bactéries telluriques comme l’époxomicine de certains Actinomycetes, mode de vie…) peuvent jouer un rôle qui demande à être mieux exploré. A ce jour, l’hypothèse « pesticides » dans le déterminisme de la maladie de Parkinson est loin d'être un fait médical établi, ce qui ne l'empêche pas d'être du domaine de la recherche. Il est donc tout à fait prématuré d’envisager une reconnaissance en maladie professionnelle, qui tout autant scientifiquement que juridiquement, suppose un lien avéré entre la pathologie et les nuisances du poste de travail. En Santé-Travail-Environnement comme en pratique de soins, il importe de ne pas confondre médecine et recherche fondamentale, faits établis et hypothèses scientifiques.

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