Les microangiopathies thrombotiques : une origine iatrogène possible

Une récente alerte sanitaire concernant de la viande contaminée a remis d’actualité un groupe de pathologies rares, mais sévères : les microangiopathies thrombotiques (MAT). Sous ce terme, sont regroupés 2 principaux syndromes cliniques : le purpura thrombopénique thrombotique (PTT), ou syndrome de Moschowitz, et le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Bien qu’encore controversée, il semble que la physiopathologie de ces 2 syndromes soit commune, avec une lésion initiale de l’endothélium vasculaire à l’origine de la formation de microthrombi lesquels entraînent la fragmentation des globules rouges. Ces 2 entités cliniques ont donc en commun une thrombopénie de consommation et une anémie hémolytique avec présence de schizocytes. Dans le PTT, l’atteinte est généralement multi-viscérale avec fréquemment des signes neurologiques à type de confusion, céphalées et plus rarement convulsions et coma, alors que le SHU associe la thrombopénie et l’anémie hémolytique à une atteint rénale inaugurale d’importance variable, une atteinte neurologique étant très inconstante. Ce dernier touche très majoritairement les enfants. La distinction entre PTT et SHU est souvent délicate d’autant qu’il existe une grande variété de situations cliniques intermédiaires. Le mécanisme physiopathologique, longtemps resté inconnu, a été en partie élucidé au cours de ces dernières années. En effet, on a démontré que les patients souffrant de PTT chronique familial présentaient un déficit enzymatique touchant l'ADAMTS 13, dont le rôle est de cliver les multimères de haut poids moléculaire du facteur de von Willebrand. Ces multimères sont synthétisés par les cellules endothéliales en réponse à une agression. Un déficit en cette enzyme conduit à la persistance de multimères de haut poids moléculaire à la surface endothéliale exposant ainsi des sites de liaison pour les plaquettes et d’autres éléments du sang et aboutissant à une agrégation plaquettaire spontanée dans la circulation. La survenue de MAT serait donc la conséquence de l’association de lésions de l’endothélium vasculaire pouvant être d’origine toxique, infectieuse ou autre, et d’un déficit, congénital ou acquis, en ADAMTS 13. Les étiologies identifiées sont nombreuses avec, en premier lieu, les infections (bactériennes, mais aussi virales). Dans 2/3 des cas de SHU de l’enfant, on retrouve une infection à E. coli de sérotype 0157 :H7 qui produit une toxine, appelée shigatoxine, analogue à celle produite par Shigella dysenteria. Cependant, la grossesse, certaines situations pathologiques (cancer, greffes d’organe, maladies auto-immunes, hypertension artérielle) et plusieurs médicaments ont été associés à la survenue de MAT. L’étiologie reste cependant incertaine dans la majorité des cas. S’il n’existe pas, à ce jour, d’éléments cliniques ou biologiques permettant de différencier la pathologie induite par les médicaments des autres étiologies, une cause médicamenteuse devrait toujours être envisagée, car l'arrêt d'une molécule suspecte est un élément primordial dans la prise en charge. Selon les données de la littérature, on peut essayer de classer les médicaments suspectés en 3 catégories : - Les molécules très probablement en cause, pour lesquelles il existe des séries publiées et/ou un mécanisme physiopathologique identifié  Anticancéreux : mitomycine, bléomycine, gemcitabine, cisplatine  Immunosuppresseurs : OKT3, cyclosporine, tacrolimus  Antiagrégants plaquettaires : ticlopidine, clopidogrel  Quinine, quinidine - Les molécules pour lesquelles le lien a été évoqué  Interferons (alpha et béta)  Antibiotiques  Contraceptifs oraux - Les molécules pour lesquelles il n’existe que des cas isolés (cetuximab, mifépristone, bupropion, vaccins, statines…) Pour quelques unes de ces molécules, divers mécanismes physiopathologiques ont été proposés : toxicité directe de la molécule au niveau de la membrane endothéliale (mitomycine, cyclosporine) ou initiation d’un processus immuno-allergique (ticlopidine, clopidogrel, quinine). Lorsque le mécanisme supposé est une toxicité directe, un effet dose-dépendant a pu être observé. C’est le cas, par exemple, avec la cyclosporine pour laquelle la réintroduction à dose réduite semble possible après la survenue d’un épisode de MAT. Pour les antiagrégants plaquettaires, l’hypothèse d’une réaction immuno-allergique repose sur un délai de survenue compatible avec une période d’immunisation (délai de 1 mois après le début du traitement pour 80% des cas survenus avec la ticlopidine) et sur la mise en évidence dans le sérum des patients d’une activité inhibitrice de la protéine ADAMTS 13. Toutefois, il existe de nombreuses molécules pour lesquelles le mécanisme n’a pas été établi et un processus mixte associant toxicité vasculaire et activation du système immunitaire est envisageable. Par ailleurs, compte tenu des indications des anticancéreux ou des immunosuppresseurs, prescrits dans des pathologies constituant des facteurs de risque à part entière de survenue de MAT, le lien de causalité entre prise médicamenteuse et PTT/SHU est souvent délicat à établir. L’évolution spontanée des MAT est défavorable et le traitement de référence est la plasmaphérèse. La mise en place de cette thérapeutique a permis de diminuer la mortalité de près de 80%. Le mécanisme d’action de ce traitement est double puisqu’il permet à la fois un apport en protéine ADAMTS 13 fonctionnelle et une élimination des multimères de haut poids moléculaire du facteur de von Willebrand et des éventuels anticorps inhibiteurs d’ADAMTS 13 présents. Les échanges plasmatiques doivent être débutés le plus rapidement possible et poursuivis jusqu’à rémission complète. Ils sont souvent associés à une corticothérapie. De nombreuses autres thérapeutiques ont été proposées (immunoglobulines intraveineuses, vincristine, antiagrégants plaquettaires..) sans apporter réellement la preuve de leur efficacité. Toutefois, malgré une prise en charge adéquate, la mortalité des micraoangiopathies thrombotiques reste élevée (environ 10% dans le PTT) et les séquelles fréquentes.

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