Lamotrigine et allaitement

La lamotrigine est indiquée dans le traitement des épilepsies généralisées ou partielles, en association ou en monothérapie, à partir de l’âge de 2 ans. Bien que cette indication ne soit pas validée en France, elle est aussi utilisée dans les troubles bipolaires de l’adulte. Ce spectre d’activité ainsi que les risques tératogènes et/ou neurocomportementaux identifiés avec l’acide valproïque ont conduit à son utilisation de plus en plus fréquente chez la femme enceinte, d’autant que des données disponibles sur environ 2000 grossesses exposées à la lamotrigine n’ont pas permis de retrouver d’augmentation du risque global de malformations majeures par rapport à la population générale. Une seule étude, d’interprétation difficile, a suggéré une augmentation du risque de fentes faciales, signal qui n’est pas confirmé à ce jour dans différents registres. En revanche, les données concernant l’allaitement sont encore pauvres avec des risques théoriques qui doivent conduire à la plus grande prudence en cas de souhait d’allaitement. En effet, l’utilisation de la lamotrigine fait faire redouter la survenue de réactions d’hypersensibilité qui peuvent être graves (syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilité ou DRESS…) et qui surviennent habituellement au cours des 4-8 premières semaines de traitement. De plus, le risque de réactions d’hypersensibilité est plus élevé chez l’enfant, avec une incidence d’environ 12% pour tout type d’éruptions et jusqu’à 2% pour les toxidermies graves. Ce risque est majoré par des posologies élevées de lamotrigine, une augmentation trop rapide des doses et lors de son association à l’acide valproïque, qui diminue l’élimination de la lamotrigine. Quelques rappels sur la pharmacocinétique de la lamotrigine sont nécessaires. Son absorption digestive est excellente et la molécule diffuse largement. Sa demi-vie chez l’adulte est de 24 à 35 h ; une accumulation est possible. Son élimination est précédée d’une biotransformation qui passe majoritairement par une glucuronoconjugaison impliquant une enzyme, l’UDPGT, qui ne devient réellement fonctionnelle qu’à partir du 3ème mois de vie et dont la maturation n’est complète que vers l’âge de 3 ans. Il est à noter que les métabolites sont inactifs. Le passage de la lamotrigine dans le lait est bien démontré ; il est important avec des rapports lait/plasma allant de 0,50 à 0,75, quelle que soit la posologie maternelle ou les traitements associés. Il existe une corrélation significative entre les concentrations plasmatiques maternelles et les concentrations dans le lait. Sur la base de calculs théoriques et en fonction de la posologie maternelle, la dose estimée ingérée par le nouveau-né allaité serait d’environ 0,1 à 1 mg/kg/j, avec des quantités plus élevées en début d’allaitement, puis une diminution progressive après 2 mois d’allaitement. En comparaison, la posologie d’entretien habituelle chez l’enfant de plus de 2 ans ne recevant pas d’inducteur enzymatique est de 1 à 5 mg/kg/j. Les doses reçues par le nouveau-né via le lait maternel sont extrêmement variables, mais elles peuvent être proches des posologies thérapeutiques. Ceci est confirmé par quelques études avec des dosages plasmatiques réalisés chez le nouveau-né allaité et retrouvant des taux de lamotrigine allant de moins de 0,5 mg/L (seuil de quantification) à 3,3 mg/L, pour des concentrations thérapeutiques habituelles de 1 à 4 mg/L. Le plus souvent, les taux plasmatiques chez le nouveau-né sont de l’ordre de 20 à 50% de ceux de la mère. Ces variations semblent indépendantes de l’heure de la tétée par rapport à la prise maternelle du traitement. Ce niveau potentiellement élevé de l’exposition peut donc faire redouter des effets indésirables d’autant qu’une accumulation de lamotrigine est possible chez le nouveau-né jusqu’à l’âge de 3 mois en raison d’une immaturité des mécanismes de glucuronoconjugaison. Cette accumulation est d’autant plus probable qu’il s’agit d’un prématuré. A ce jour, aucun effet indésirable n’a été rapporté chez des nouveau-nés allaités, mais le nombre ou la durée des suivis est très insuffisant. Un syndrome de sevrage possible, se manifestant par une perte de l’appétit, une hyperexcitabilité et une irritabilité a toutefois été observé chez un enfant de 6 semaines, 2 semaines après un arrêt brutal de l’allaitement chez une mère qui recevait 200 mg/j de lamotrigine. La régression a été obtenue après administration de lamotrigine chez le nouveau-né. Cette observation incite à un arrêt progressif de l’allaitement lors d’un traitement maternel par lamotrigine. En pratique, en raison des bénéfices démontrés de l’allaitement, une contre-indication serait excessive si certaines conditions sont respectées. En prenant en compte les données publiées et notre propre expérience, nous suggérons d’autoriser l’allaitement si les conditions suivantes sont remplies : - nouveau-né à terme et en bonne santé, - posologie maternelle de lamotrigine ≤ 200 mg/j afin de limiter l’exposition du nouveau-né, - absence d’association à d’autres antiépileptiques non inducteurs enzymatiques, surtout s’il s’agit d’acide valproïque, - réadaptation de la posologie maternelle, car les concentrations plasmatiques maternelles peuvent augmenter de façon importante lors du post-partum, ce qui doit conduire à diminuer les posologies maternelles, - prévoir une surveillance clinique du nouveau-né, à la recherche de signes neurologiques (sédation, difficultés à la succion, hypotonie) ou cutanés, et s’assurer de la capacité de la mère à identifier correctement ces signes. La survenue de tels signes devrait faire suspendre immédiatement l’allaitement jusqu’à l’identification de l’étiologie qui peut s’aider du dosage plasmatique de lamotrigine, - dosage plasmatique de la lamotrigine chez le nouveau-né. Dans la mesure où la concentration de lamotrigine au sang du cordon est proche des concentrations plasmatiques maternelles et en raison de la demi-vie prolongée de ce médicament, nous proposons de réaliser ce dosage environ 2 à 3 semaines après l’instauration de l’allaitement. Si l’intérêt d’un tel dosage n’est pas démontré, il nous semble qu’un taux élevé devrait conduire à rediscuter la poursuite de l’allaitement ou la surveillance, ou de proposer de vérifier le dosage, une quinzaine de jours plus tard. Tous ces éléments doivent naturellement inciter à la plus grande prudence lors d’un souhait d’allaitement chez une femme traitée par lamotrigine. Le recensement et le suivi clinique et/ou biologique de ces observations sont essentiels ; ce travail est en cours à partir des appels reçus par le CRPV. Ainsi, nous avons actuellement recueilli 21 demandes pour un allaitement sous lamotrigine et 9 patientes ont décidé d’allaiter pendant une durée de 3 jours à 7 mois (médiane : 2 mois). Ces nourrissons ont été suivis pendant la durée de l’allaitement et jusqu’à 2 ans pour 1 nourrisson. Aucun signe clinique suspect d’un effet indésirable de la lamotrigine n’a été observé. Des dosages de lamotrigine chez 2 nourrissons retrouvaient des concentrations plasmatiques de

search