Fiche technique : Réactions aigües d'hypersensibilité médicamenteuse

Les phénomènes aigus traduisant une réaction d'hypersensibilité contre un médicament sont des effets indésirables relativement fréquents et potentiellement graves. Leur diagnostic trop souvent approximatif, même dans la littérature médicale réputée, et la terminologie confuse qui les caractérise ont conduit à cette mise au point. Terminologie Le terme "allergie médicamenteuse" étant trop souvent galvaudé, il est recommandé de lui préférer le terme d'hypersensibilité. Globalement, l'hypersensibilité à un médicament peut être définie comme une réaction dont les manifestations cliniques caractéristiques se déclenchent après l'administration d'une dose qui est normalement bien tolérée dans la population générale. Les réactions d'hypersensibilité relèvent de mécanismes différents. Elles peuvent traduire un mécanisme immunologique, spécifique d'un antigène donné (ce sont les classiques réactions immuno-allergiques) ou d'un mécanisme non immunologique (réactions "pseudo-allergiques"). Pour clarifier la situation, on parlera donc de réactions d'hypersensibilité immunologique ou non immunologique. Bien qu'aucune donnée épidémiologique réellement fiable ne soit actuellement disponible, les réactions non immunologiques longtemps laissées au second plan sont aujourd'hui considérées comme une cause majeure de réactions aiguës d'hypersensibilité médicamenteuse, peut-être aussi fréquentes que les réactions immunologiques. Réactions aiguës d'hypersensibilité immunologique Elles correspondent à l'anaphylaxie ou hypersensibilité immédiate (réaction de type I selon la classification aujourd'hui obsolète de Gell et Coombs). Il s'agit d'un phénomène IgE dépendant : le pontage de l'allergène médicamenteux (molécule-mère ou le plus souvent métabolite) sur des anticorps IgE spécifiques de cet antigène et fixés à la surface des mastocytes et basophiles, provoque la libération brutale de médiateurs stockés dans ces cellules cibles (histamine, tryptase, chymase, cathépsine…), mais aussi la synthèse de nouveaux médiateurs (prostaglandines, leucotriènes) qui seront libérés secondairement. Les propriétés biologiques de ces médiateurs expliquent les signes cliniques observés. Classiquement, une réaction anaphylactique se manifeste sous une forme mono ou pluri-symptomatique : urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme, perturbations cardio-vasculaires (tachycardie sinusale, hypotension) pouvant aller jusqu'au choc. Réactions aiguës d'hypersensibilité non immunologique Autrefois qualifiées d'anaphylactoïde (terme devenu désuet car il ne traduit le plus souvent que notre ignorance du mécanisme en cause devant une réaction d'hypersensibilité chez un individu donné), ces réactions présentent certaines similitudes cliniques avec les réactions aiguës d'origine immunologique. En effet, des médiateurs libérés au cours des réactions immunologiques peuvent aussi être libérés par la mise en jeu de mécanismes pharmaco-toxicologique, donc clairement non immunologiques : libération directe (non IgE-dépendante) d'histamine, activation non spécifique du système du complément, perturbations de la production des prostaglandines et leucotriènes, inhibition de la dégradation de la bradykinine. Toutefois, ces similitudes ne doivent pas masquer des différences séméiologiques plus ou moins marquées qu'il convient d'identifier par un interrogatoire et un examen clinique minutieux. En effet, si certains médiateurs sont impliqués dans les deux types de réactions, seuls un ou plusieurs médiateurs le sont dans les réactions non immunologiques. La tachycardie et l'hypotension sont souvent moins prononcées, voire absentes. Les manifestations cutanées sont volontiers dominées par un érythème, une rougeur cutanée diffuse et/ou une sensation de chaleur locale. Des douleurs abdominales, des céphalées, une gêne respiratoire peuvent être observées. Le tableau clinique devient alors assez différent de celui d'une réaction anaphylactique typique. Fausses réactions d'hypersensibilité Si la distinction entre réaction aiguë d'hypersensibilité immunologique et non immunologique n'est pas toujours aisée d'autant que les tests paracliniques ne sont que très rarement déterminants, il convient également d'éliminer des réactions aiguës faussement attribuées à un phénomène d'hypersensibilité sur la base de lointaines similitudes cliniques. Les "chocs" des anesthésiques locaux, souvent simple choc vagal lié à la douleur et à l'appréhension ou conséquence d'une injection intra-vasculaire directe involontaire, ou ceux qui survenaient autrefois après la prise de glafénine, le plus souvent caractérisés par une perte de conscience brutale et de durée assez courte, en sont l'illustration. Dans les deux cas, un mécanisme immuno-allergique est exceptionnellement en cause et une analyse sémiologique attentive permet d'écarter facilement ce diagnostic. Un autre exemple aujourd'hui historique (sauf en médecine vétérinaire) est le syndrome de Hoigné provoqué par la formation de micro-agrégats de pénicilline-procaïne qui survenait après 1 injection pour mille environ et dont le caractère brutal conduisait à évoquer à tord une allergie à la pénicilline. Nombre de nos grands parents ont ainsi traînés derrière eux ce diagnostic erroné pendant toute leur vie… Actuellement, de fausses réactions d'hypersensibilité s'observent assez fréquemment lors de perfusions d'anticorps monoclonaux à visée thérapeutique. Elles se manifestent par une réaction fébrile plus ou moins intense, des céphalées, des arthralgies, une sensation de malaise. Ces "infusion reactions" sont consécutives à une libération de cytokines éventuellement associée à une activation du système du complément. Les manifestations cliniques sont bien différentes d'une réaction anaphylactique, qui cependant peut survenir dans quelques cas, relativement rares. Éléments diagnostiques Le diagnostic d'une réaction aiguë d'hypersensibilité médicamenteuse repose avant tout sur des éléments chronologiques et sémiologiques, les éléments paracliniques étant le plus souvent peu contributifs. Éléments chronologiques : La notion d'un contact antérieur avec le médicament suspecté est absolument déterminante. Il faut souligner que n'ayant aucun moyen de démontrer que ce contact antérieur a été réellement sensibilisant, on se contentera de la seule notion de contact, supposé sensibilisant par principe. L'absence de contact antérieur doit conduire à réfuter le diagnostic d'hypersensibilité immunologique alors qu'elle est parfaitement compatible avec celui d'hypersensibilité non immunologique. Toutefois, la notion de contact antérieur peut passer inaperçue comme le montrent les exceptionnels cas de choc anaphylactique chez des patients traités par la pénicilline et sensibilisés par une consommation de produits laitiers qui, autrefois, pouvaient contenir des traces de pénicilline. Une réaction croisée entre deux médicaments est également possible, l'un ayant été sensibilisant, l'autre étant déclenchant. En dehors des molécules porteuses d'un groupement aminé en para (sulfamides antibactériens et hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques, anesthésiques locaux de la famille des amides comme la benzocaïne, parabens, teintures capillaires à base de paraphénylène diamine et dérivés…) qui sont ou ont été responsables de nombreux cas cliniquement significatifs, les réactions croisées sont en réalité très rarement à l'origine d'une réaction aiguë d'hypersensibilité médicamenteuse et cette hypothèse ne doit être retenues que de manière assez exceptionnelle. Ainsi, la quasi absence de réactions croisées entre les nouvelles pénicillines et les céphalosporines de 3ème génération est-elle bien avérée. Le délai d'apparition des symptômes après la dernière prise est un élément capital. Les réactions aiguës d'hypersensibilité médicamenteuse se caractérisent par leur délai d'apparition court après la prise du médicament responsable : en général, quelques minutes après une injection intraveineuse, une ou deux heures après une prise orale. Bien qu'il n'existe pas de règle absolue, plus ce délai s'allonge et moins le diagnostic devient vraisemblable. Éléments sémiologiques. Répétons encore une fois l'impérieuse nécessité d'une description sémiologique minutieuse pour relever les dissimilitudes cliniques permettant éventuellement d'orienter le diagnostic vers une réaction d'hypersensibilité non immunologique plutôt qu'immunologique, diagnostic trop facilement évoqué a priori. Éléments biologiques. En matière de réactions aiguës d'hypersensibilité médicamenteuse, les éléments biologiques apportent peu d'information utile en dehors de quelques cas particuliers. La mesure des IgE totales n'a aucun intérêt. La recherche d'IgE spécifiques n'est possible que pour un nombre extrêmement restreint de médicaments pour lesquels des kits sont commercialisés. Le test d'histaminolibération est l'un des rares tests permettant de différencier hypersensibilité immunologique et non immunologique : l'incubation de leucocytes du patient en présence de concentrations croissantes du médicament soupçonné peut théoriquement provoquer une libération d'histamine qui répondra à une courbe en cloche dans le premier cas et à une réponse linéaire, directement dose-dépendante, dans le second cas. Outre que seuls de rares laboratoires effectuent ce test en routine, une réponse faussement négative est possible si le système immunitaire est sensibilisé vis-à-vis d'un métabolite et pas vis-à-vis de la molécule-mère, comme cela semble être le cas le plus fréquent avec les médicaments. Le test d'activation des basophiles qui quantifie l'expression de marqueurs d'activation par cytométrie en flux n'est pas entré dans la pratique courante. Les tests cellulaires, comme l'historique test de transformation lymphoblastique, sont inutiles. Enfin, on pourra recourir à des tests cutanés, habituellement patch tests ou prick tests, qui, dans des mains expérimentées, pourront mettre en évidence une réaction locale après un délai court (lecture à 4 heures). Toutefois, seul un test positif a une valeur diagnostique certaine contrairement à un test négatif dont la signification reste ambiguë. D'autres tests sont envisageables, mais très peu sont disponibles en dehors d'un contexte de recherche clinique. En conclusion Les réactions aiguës d'hypersensibilité médicamenteuse en dépit de leur relative fréquence font trop souvent l'objet d'un diagnostic approximatif. Puisque dans la grande majorité des cas, les éléments paracliniques ne permettent pas de contribuer significativement à ce diagnostic, il est nécessaire de prêter une attention toute particulière aux critères chronologiques et sémiologiques. Il faut enfin souligner qu'un même médicament peut être responsable à la fois de réactions d'hypersensibilité immunologique ou non immunologique. Ainsi les produits de contraste radiologique peuvent-ils provoquer des réactions essentiellement non immunologiques impliquant notamment l'activation directe du système du complément, mais aussi, plus rarement, de véritables réactions anaphylactiques avec IgE spécifiques (et dans les deux cas, il ne s'agit évidemment pas d'une "allergie à l'iode"). La glafénine dont il a été fait mention plus haut a été responsable de nombreux "chocs" non immunologiques, mais aussi de quelques réactions graves de nature indéniablement anaphylactique. Les anesthésiques locaux provoquent, exceptionnellement, des réactions d'hypersensibilité immunologique en dehors des fausses réactions d'hypersensibilité, beaucoup plus fréquentes. L'analyse soigneuse de chaque cas, une fois encore, est donc vraiment déterminante.

search