Interaction médicamenteuse par inhibition enzymatique : une possible cause de diminution d'efficacité thérapeutique ?

Les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs enzymatiques (par exemple, certains macrolides, des antifongiques imidazolés…) sont redoutées principalement parce qu'elles diminuent la dégradation du médicament associé et favorisent le risque de toxicité par surdosage. Phénomène plus inattendu, cette inhibition peut à l'inverse conduire à une baisse d'efficacité thérapeutique du médicament associé. Ce type d'interaction peut s’expliquer si l’activité de ce médicament nécessite son activation métabolique, ce qui est le cas de certains médicaments, notamment ceux qui sont administrés sous la forme d'une pro-drogue. Un exemple en est représenté par le risque possible d'une baisse d'efficacité du tamoxifène (Nolvadex°) dans le traitement du cancer du sein lors de son association à un inhibiteur de son métabolisme. Le tamoxifène est actif après métabolisation en endoxifène par le cytochrome P450 2D6. Ce métabolite a une activité anti-estrogène très supérieure à celle de la molécule mère. On a d’abord montré que des inhibiteurs puissants du CYP2D6, comme la paroxétine ou la fluoxétine, diminuaient significativement la formation d’endoxifène. Plus récemment, des auteurs ont confirmé que le taux de survie sans rechute chez les patientes recevant du tamoxifène en traitement adjuvant d’un cancer du sein était significativement plus faible chez celles porteuses d'une mutation du CYP2D6 à l’origine d’une inefficacité de ce cytochrome ou qui recevaient un traitement associé comportant un inhibiteur puissant de ce même cytochrome (fluoxétine, paroxétine). Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 sont la fluoxétine, la paroxétine, et la quinidine. En conséquence, ces médicaments sont déconseillés chez des femmes traitées par tamoxifène (Thésaurus des interactions médicamenteuses, Afssaps, juillet 2008, disponible sur http://afssaps.sante.fr/htm/10/iam/indiam.htm). Des publications récentes soulèvent aussi la question d'une baisse d'efficacité du clopidogrel (Plavix°) lorsqu'il est associé aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Le clopidogrel est un anti-agrégant plaquettaire largement prescrit en association avec l'aspirine dans la prévention des thromboses coronaires, notamment après la pose d'un stent. Pour prévenir les hémorragies digestives en relation avec l'aspirine, un grand nombre de patients reçoivent de façon systématique un traitement associé par IPP, sans que le bénéfice réel de cette association n'ait été clairement démontré. L'association clopidogrel-IPP est donc très fréquente et son innocuité a été remise en cause sur la base d'une hypothèse métabolique renforcée par les données biologiques d'une étude ex vivo et celles de 2 études rétrospectives. Le clopidogrel est une pro-drogue et le CYP2C19 semble jouer un rôle important dans la formation de son métabolite actif. En théorie, une faible activité de ce cytochrome pourrait diminuer la réponse thérapeutique du clopidogrel. Plusieurs éléments tendent à montrer que certains IPP (comme l'oméprazole) sont associés à un tel risque : - des IPP sont des substrats et des inhibiteurs du CYP2C19 ; ils sont donc susceptibles de réduire l'activation métabolique du clopidogrel. - le métabolite actif du clopidogrel exerce son action anti-agrégante plaquettaire par déphosphorylation de la VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein). Une étude a évalué l'index de réactivité plaquettaire (IRP) en mesurant la phosphorylation de la VASP chez 124 patients recevant l'association aspirine-clopidogrel et à qui l'oméprazole ou un placebo était administré en double aveugle. Après 7 jours de traitement, la fréquence des mauvais répondeurs au clopidogrel (IRP > 50%) était significativement plus élevée dans le groupe traité par oméprazole par rapport au placebo (60,9% contre 26,7%). - Une étude rétrospective est venue conforter l'hypothèse d'une baisse clinique d'efficacité du clopidogrel chez les patients traités par IPP. Cette étude a évalué la fréquence des infarctus du myocarde (IDM) dans l'année suivant le début d'un traitement par clopidogrel chez des patients âgé de moins de 65 ans et répartis en 3 groupes selon l'existence d'une co-prescription d'IPP et la dose (pas d'IPP, doses faibles ou élevées d'IPP). La fréquence des IDM étaient significativement plus élevée dans les groupes associant au clopidogrel un IPP à fortes ou faibles doses par rapport au groupe n'ayant pas de co-prescription par IPP (respectivement 5,03%, 3,08% et 1,38%). Une autre étude ayant évalué, parmi les adhérents à une mutuelle de santé américaine, le devenir à un an de 16.690 patients traités par clopidogrel dans les suites de la pose d'un stent ou d'une angioplastie coronaire percutanée, a mis en évidence un surcroît d'accidents cardiaques de l'ordre de 75% chez les 6828 patients ayant une co-prescription d'IPP. Ces études (comme toutes études rétrospectives!) nécessitent d'être confirmées en raison de biais inévitables. A ce jour, le risque potentiel de réduction de l’efficacité du clopidogrel doit essentiellement être pris en compte pour l’oméprazole pour lequel les différentes données disponibles sont concordantes. L’hypothèse d’un effet de classe avec l’ensemble des IPP n’est pas démontrée. Une étude très récente indique en effet que le pantoprazole ou le esoméprazole n’auraient pas d’impact négatif sur l’activité antiagrégante plaquettaire du clopidogrel. Dans ce contexte, il convient d'insister sur les recommandations de l'Afssaps (novembre 2007) indiquant qu’: "il n'y a pas d'argument suffisant pour recommander l'association systématique d'un gastroprotecteur lors de l'utilisation d'aspirine à faible dose (AFD) et bien que l'association AFD-clopidogrel augmente le risque digestif, il n'y a pas de preuve d'efficacité des IPP : l'association est recommandée pour les patients ayant eu un antécédent d'hémorragie digestive sous AFD". Contrairement aux manifestations toxiques d'une interaction médicamenteuse impliquant un inhibiteur enzymatique, les baisses d'efficacité (aux conséquences tout autant redoutables!) sont difficiles à évaluer. Ainsi, lors de l'évaluation clinique d'un médicament, il est nécessaires de conduire des essais évaluant l'impact des co-administrations attendus a fortiori lorsqu'il existe des arguments théoriques d'interaction.

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