Fiche technique : Cristalluries d'origine toxique

La cristallurie correspond à la précipitation dans les voies urinaires (tubules, bassinet, uretères, voire vessie) de substances issues d’anomalies innées ou acquises du métabolisme, mais parfois aussi d’origine exogène. Méconnue, la cristallurie peut conduire au développement de lithiases symptomatiques, voire d’une néphropathie obstructive. Les causes toxiques de cristallurie sont peu nombreuses : dans ce contexte, ce sont les médicaments qui sont le plus volontiers responsables. Les facteurs de risque sont liés au terrain (antécédents lithiasiques, stase urinaire, diurèse insuffisante, pH urinaire, anomalies métaboliques notamment chez le nouveau-né) et/ou à la molécule impliquée : dose élevée, forte élimination urinaire, demi-vie courte générant une sursaturation urinaire, faible solubilité, taille et forme des cristaux, exposition prolongée. L’analyse des cristaux en spectrophotométrie infrarouge peut permettre de confirmer leur éventuelle origine toxique ou médicamenteuse. 1. Les causes médicamenteuses En France, les lithiases médicamenteuses constitueraient environ 1-2 % des lithiases urinaires. Elles sont réparties en deux groupes : celles pour lesquelles le calcul contient le médicament suspect (2/3 des cas) et celles pour lesquelles le calcul est induit par le médicament. a) Calculs urinaires de composition médicamenteuse L’indinavir, le triamtérène, les sulfamides, la silice opaline et les amino-4 quinoléines sont les médicaments les plus couramment identifiés dans la composition des cristaux urinaires iatrogènes. Quelques cas de calculs urinaires contenant de l’amoxicilline, de la ceftriaxone, de l’allopurinol et de l’acide méfénamique ont aussi été rapportés. Les 2/3 de ces calculs se forment exclusivement sous l’action de la prise médicamenteuse alors que dans le tiers restant, le médicament se dépose sur un calcul préexistant. Ainsi, l’indinavir (Crixivan®) peut-être retrouvé mélangé à des protéines dans le calcul. Sa demi-vie courte et sa solubilité limitée au pH urinaire (pHu) favorisent un état de sursaturation du principe actif. Ceci explique le délai rapide de formation du calcul (de 1 semaine à dix mois). Quant au triamtérène (Prestole®), l’analyse des calculs retrouve la molécule mère et ses métabolites sulfoconjugués en proportion variable, ce qui révèle l’état du métabolisme hépatique du patient. De la même manière, du fait des anomalies fréquentes du métabolisme de l’acide urique chez ces patients, celui-ci peut aussi être retrouvé dans ces calculs. Les sulfamides ont été les premiers médicaments suspectés dans la formation de cristaux urinaires à cause du délai d’apparition rapide de cet effet et de leur large prescription. De nos jours, parmi les sulfamides de 1ère génération, seule la sulfadiazine (Adiazine®) reste utilisée dans le traitement de la toxoplasmose cérébrale chez les patients immunodéprimés (transplantés, VIH positifs…). Ses dérivés N-acétylés (métabolites hépatiques majeurs) sont à l’origine de cristaux en baguettes plus ou moins longues étant données leur faible solubilité et leur élimination essentiellement urinaire. Quant aux sulfamides plus récents (Bactrim®, Salazopyrine®), ils sont moins lithogènes. Une dizaine de cas de lithiase urinaire contenant de la silice opaline ont été rapportés chez des nourrissons au bout de quelques mois d’utilisation de Gélopectose® comme épaississant du lait de biberon pour limiter les régurgitations. Le mécanisme de formation de ces cristaux peut s’expliquer par l’immaturité tubulaire du nouveau-né. En effet, celle-ci peut se traduire par une acidose métabolique incomplète transitoire, protéinurie et hypercalciurie, à l’origine de la formation de ces calculs. Fort heureusement, cette complication ne touche qu'un petit nombre d’enfants. Par ailleurs, chez l’adulte, des calculs de silice opaline ont aussi été identifiés suite à l’utilisation prolongée d’un pansement digestif à base de trisilicate de magnésium (Gélusil®). La floctafénine (Idarac®) reste la seule amino-quinoléine commercialisée. Elle paraît peu lithogène et le produit identifié dans les calculs est un dérivé glucuroconjugué. A l’inverse, la glafénine (Glifanan®), retirée du marché en 1992, était plus fréquemment retrouvée avec sa forme hydroxylée libre dans les cristaux urinaires préformés de composés infectieux. Ceci s’explique par le terrain particulier des malades : automédication abusive chez des femmes âgées (diurèse réduite) et déconjugaison du métabolite de la glafénine par une enzyme bactérienne. b) Calculs urinaires induits par le médicament Ces calculs urinaires sont de deux types : calciques ou puriques. Les calculs calciques (radio-opaques) peuvent être induits par une supplémentation en calcium et en vitamine D ou par les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (acétazolamide/ Diamox®, dorzolamide/Trusopt® et topiramate/Epitomax®). Il est difficile d’évaluer la responsabilité médicamenteuse d’un apport de calcium et de vitamine D à cause du délai d’apparition très long (plusieurs années) et de la présence fréquente de ces calculs dans la population générale. Concernant le Diamox®, ce délai est variable : rapide (une semaine) ou retardé comme précédemment. Les calculs calciques sont de nature différente en fonction du médicament inducteur. La whewellite (calcul d’oxalate de calcium monohydraté) peut être mélangée avec des protéines et est toujours la conséquence d’une hyperoxalurie rencontrée en cas d’insuffisance rénale (IR) terminale nécessitant un apport de vitamine D ou de calcium. A l’opposer, la weddellite (calcul d’oxalate de calcium dihydraté), plus fréquente, résulte d’une hypercalciurie chez les patients normo rénaux et qui ont un excès d’apport de calcium et de vitamine D. La carbapatite (calcul phosphocalcique) est formée du fait d’une alcalinisation des urines et d’une baisse de la citraturie (le citrate étant un chélateur du calcium) provoquée par les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Par ailleurs, quelques cas de calculs de phosphate de calcium ou d’oxalate de calcium ont été identifiés chez des prématurés ou des nourrissons traités par furosémide pour des pathologies pulmonaires ou cardiaques. Le mécanisme suspecté serait une hypercalciurie provoquée par le médicament. Les calculs puriques (radiotransparents) peuvent être induits par l’hydroxyde d’aluminium, hypophosphorémiant utilisé chez les IR terminaux ou par des laxatifs utilisés de manière abusive chez les sujets anorexiques ou par des uricosuriques (benzbromarone : Désuric®). La précipitation des calculs puriques est fonction du pHu. Ils sont essentiellement composés d’acide urique (pHu acide) ou d’urate (pHu alcalin). Suite à la prise d’hydroxyde d’aluminium, des cristaux d’urate mixtes d’aluminium, de magnésium et de potassium ont été retrouvés. 2. Les causes non médicamenteuses a) Ethylène glycol Liquide incolore miscible à l’eau, l’éthylène glycol (EG) est le constituant des fluides antigels. Sa toxicité aiguë est faible ; en revanche, celle de ses métabolites acides issus de sa biotransformation par l’alcool- puis l’aldéhyde déshydrogénase est majeure : chez l’homme, l’ingestion de plus de 1 ml/kg provoque une intoxication sévère retardée associant une hyperosmolalité, une acidose métabolique profonde (acides glycolique et lactique), un coma convulsif (œdème cérébral), une myocardite (troubles de l’excitabilité et/ou de la conduction), une hypocalcémie (acide oxalique) et une insuffisance rénale aiguë (IRA) s’installant 36 à 72 heures après la prise. L’IRA est de nature obstructive, résultant de la précipitation intratubulaire de cristaux d’oxalate de calcium : l’acide oxalique généré par la métabolisation de l’EG est en effet un puissant chélateur du calcium. L’hémodialyse (une séance de huit heures ou jusqu’à normalisation de la concentration sanguine) est le traitement de choix des formes vues tardivement, situation fréquente en pratique : elle épure l’EG circulant et les métabolites acides, corrige l’hyperosmolalité et traite l’IRA. La prise en charge des formes vues plus précocement repose sur l’administration de fomépizole (voir VIGItox n°35), l’alcalinisation et la correction d’une éventuelle hypocalcémie. L’intoxication par l’EG s’observe après l’ingestion d’antigel, en général dans un contexte suicidaire, mais aussi parfois accidentel en raison de la saveur sucrée du glycol ; les antigels contiennent maintenant des agents amérisants. L’EG étant très peu volatil et ne traversant pas la peau saine, aucune intoxication n’a jamais été signalée en milieu professionnel. b) Mélamine La mélamine ou 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine ou encore cyanuramide est une substance de synthèse utilisée depuis les années 30’, essentiellement comme monomère de résines aminoplastes et phénoplastes. Avant l’épidémie toxique du printemps 2008 en Chine, aucune intoxication humaine, aiguë et/ou chronique, par ce composé n’avait été publiée. Ajoutée délibérément au lait pour falsifier sa teneur apparente en protéines (la mélamine est une molécule très riche en azote et bon marché), elle s’est avérée contaminer fortement du lait et des produits manufacturés à base de lait, notamment du lait en poudre destiné aux nourrissons. La toxicité aiguë de la mélamine est très faible : la DL50 chez le rat par voie orale est comprise entre 3000 et 4000 mg/kg. Le noyau triazine de la molécule étant très stable, la mélamine est éliminée à plus de 90 % sans transformation par voie urinaire avec une demi-vie de l’ordre de 3 heures ; il n’y a pas d’accumulation dans les tissus. En raison de sa très faible hydrosolubilité, l’absorption de fortes doses conduit à une cristallurie, se compliquant de lithiases des voies excrétrices basses si l’exposition est prolongée. Ainsi chez le rat, l’administration réitérée de 250 à 1500 mg/kg de mélamine pendant 13 semaines provoque la formation de calculs vésicaux entraînant ulcérations vésicales et hématurie ; le nombre et la taille des calculs sont dose dépendants ; la dose sans effet (NOAEL) est de 63 mg/kg/jour. En Chine, près de 40 000 enfants ont été intoxiqués entre mars et août 2008, 13 000 ont été hospitalisés (plus de 100 dans un état critique) et quatre ( ?) décès ont été annoncés par les autorités. Le tableau clinique était celui de coliques néphrétiques bilatérales avec douleurs lombaires, hématurie macroscopique et élimination de « sable ». Dans une proportion importante de cas, les enfants étaient admis en insuffisance rénale avec oligoanurie, œdèmes et HTA. L’échographie montrait une obstruction urétérale le plus souvent bilatérale par des calculs non radio-opaques, accumulés à la jonction urétérovésicale. Dans les formes évoluées, il existait une dilatation sus-jacente des uretères et des cavités, ainsi qu’une augmentation de la taille des reins, voire une véritable urétérohydronéphrose. L’analyse des calculs montrait la présence d’un conglomérat mélamine/acide urique/protéines/phosphates. Le traitement est exclusivement chirurgical par urétéroscopie rétrograde.

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