Anti-TNF alpha et grossesse

Les anti-TNF alfa (adalimumab, infliximab et étanercept) sont utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques (maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde ou spondylarthrite ankylosante) qui affectent fréquemment des femmes en âge de procréer. Ceci amène dès lors à s'interroger sur la possibilité d’envisager un projet de grossesse et sur l’impact potentiel de ces traitements sur l'embryon ou le fœtus. L’infliximab et l’étanercept n’interagissent pas avec le TNF-alpha des espèces autres que l’humain et le chimpanzé. Cependant, des études de reprotoxicité ayant utilisé des anticorps murins analogues dirigés contre le TNF-alpha chez la souris n'ont pas retrouvé d'effet délétère de ces différentes molécules sur la survie ou le développement embryonnaire. De plus, aucun effet malformatif n’a été mis en évidence avec l’adalimumab chez le singe à des doses de plus de 260 fois celles utilisées chez l’humain. Enfin, il n'a pas été mis en évidence d'effet mutagène de ces molécules. Chez la femme en âge de procréer, traitée par adalimumab et infliximab, il est actuellement proposé un arrêt de ces traitements pendant 5 et 6 mois respectivement, avant une éventuelle conception, sous contraception efficace pendant cette période. Aucune recommandation de ce type n'existe pour l'étanercept. En dehors de mesures de précaution, il n'existe pas de donnée tangible justifiant cette attitude, probablement difficile à respecter en pratique. Si une modification du traitement n'a pu avoir lieu avant le début d'une grossesse désirée, nous pensons que la poursuite d'un anti-TNF alpha jusqu'au diagnostic de la grossesse n'expose pas à un risque particulier. Si le traitement a été poursuivi après le début de la grossesse, se posera la question de l'évaluation du risque de malformations. Les données cliniques actuelles reposent sur 4 études principales (dont 3 prospectives) et de petites séries ; elles portent sur un peu plus de 200 patientes enceintes exposées à l'infliximab, un peu plus d'une centaine exposées à l'étanercept et une cinquantaine exposées à l'adalimumab. L'exposition était très majoritairement limitée au premier trimestre de la grossesse. Ces études n’indiquent pas d’augmentation du risque de fausse-couche, de prématurité, ou de malformation congénitale majeure en comparaison à des patientes ayant la même pathologie et n'ayant pas reçu ces médicaments. Bien qu'encore limitées, ces données, jointes aux études expérimentales négatives, incitent à rassurer une patiente exposée en début de grossesse. Récemment, une analyse des notifications spontanées reçues par la FDA a identifié 41 nouveau-nés exposés in utero à un anti-TNF alpha et porteurs d'une anomalie congénitale. En prenant en compte la nature des malformations rapportées, les auteurs ont suggéré un possible lien avec le syndrome de VACTERL, acronyme désignant une association de malformations (anomalies vertébrales, atrésie anale, cardiopathie congénitale, fistule trachéo-œsophagienne, anomalies rénales et des membres). Les auteurs indiquent ainsi que 59% de ces nouveau-nés avaient au moins une anomalie évocatrice de cette association. Cependant, un seul cas correspondait aux critères diagnostiques de ce syndrome (au moins trois anomalies doivent être présentes pour le retenir). De plus, un grand nombre des anomalies retrouvées sont parmi les plus fréquentes dans la population générale, ce qui évoque plus une coïncidence qu'une relation de causalité. A notre avis, l'interprétation de ces auteurs est très abusive et les nombreux biais liés au caractère rétrospectif et peu documentés de ces notifications doivent conduire à ne pas retenir ces résultats en l'état. Les anti-TNF alpha sont en principe déconseillés au cours de la grossesse, mais quelques publications signalent l'utilisation avec succès de l'infliximab pendant toute la grossesse, notamment dans la maladie de Crohn. Ceci repose toutefois sur des effectifs très limités (une trentaine de cas). Un passage transplacentaire de l’infliximab a été montré au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (passage non évalué pour l'adalimumab et l'étanercept). Lorsque l’injection d’infliximab a lieu à l’approche du terme, les taux plasmatiques chez le nouveau-né sont cliniquement significatifs durant les deux 1ères semaines de vie et la molécule peut rester détectable jusqu’au 6ème mois, la durée d’exposition à l’infliximab chez le nouveau-né étant corrélée au taux plasmatique maternel lors de l’accouchement. L’impact de ce passage transplacentaire pour le nouveau-né n’est pas encore bien connu mais rien n'indique que le statut immunitaire des nourrissons soit perturbé. En pratique, la poursuite d’un traitement par anti-TNF alpha au cours de la grossesse doit être réservée au cas les plus sévères, en l'absence d'alternative thérapeutique et en prenant en compte le risque infectieux maternel. Pour certains auteurs, la dernière administration devrait alors être programmée au plus tard à la 30ème semaine de grossesse. Le signalement de ces expositions en cours de grossesse est important afin d'assurer le suivi de ces nouveau-nés et identifier d'éventuelles complications, par exemple infectieuses.

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