Question/Réponse : Hépatotoxicité des solvants usuels

Question Une cytolyse modérée (ALAT = 4 N, ASAT = 1,5 N) a été mise en évidence en décembre dernier, chez une technicienne de laboratoire de 26 ans, asymptomatique, exposée depuis 6 mois à divers solvants : acétone, dichlorométhane, éthanol, heptane, n-hexane, méthanol, toluène... Le reste du bilan hépatique, les sérologies virales et l’échographie sont sans anomalie. Les transaminases sont normales en février, mais de nouveau augmentées (3 et 1,5 N respectivement) en mars. Cette salariée n’a aucun antécédent particulier, ne prend aucun médicament, mais est en fort surpoids. Qu’en pensez-vous ? Réponse Les solvants impliqués dans cette observation appartiennent à plusieurs familles chimiques : hydrocarbures pétroliers, solvants chlorés, alcools et cétones. Leur toxicité en milieu professionnel est avant tout neurologique : l’inhalation de concentrations excessives au poste de travail se traduit par des signes ébrionarcotiques (sensations d’ivresse et d’euphorie, nausées, céphalées, vertiges, tendance à la somnolence...), réversibles en quelques heures avec l’éviction. A long terme, des troubles mentaux organiques (difficultés de concentration, pertes de mémoire, troubles du sommeil et de l’humeur) sont possibles, mais leur expression nécessite des expositions intenses et prolongées (au moins 10 ans) que l’on ne retrouve pas en laboratoire où les niveaux d’exposition sont usuellement faibles ou très faibles : de fait, aucun cas de psychosyndrome aux solvants n’a été publié chez des technicien(ne)s de laboratoire. Le n-hexane possède en outre une toxicité chronique spécifique à type de neuropathie périphérique, là encore jamais rapportée en milieu de laboratoire. Aucun des solvants incriminés n’est hépatotoxique : l’expérimentation animale portant sur ces molécules ainsi que les études épidémiologiques conduites chez les travailleurs exposés sont négatives. Il en est de même pour la très grande majorité des solvants usuels, ceux que l’on retrouve dans les peintures, les vernis et les colles, en métallurgie (dégraissage des pièces), dans l’imprimerie, pour le nettoyage à sec… Les solvants hépatotoxiques sont pratiquement tous des hydrocarbures halogénés subissant une activation métabolique par le CYP2E1 avec production de métabolites électrophiles et/ou de radicaux libres : chloroforme, tétrachlorure de carbone, 1,2-dichloréthane, 1,2-dichloropropane, monochlorobenzène… C’est en raison de leur toxicité hépatorénale que toutes ces substances ont vu leurs usages fortement restreints : ce sont maintenant essentiellement des intermédiaires en synthèse organique. Le diméthylformamide est également hépatotoxique, mais ce n’est pas réellement un solvant d’usage courant : il est employé surtout en plasturgie et dans le secteur du cuir synthétique. Les hépatites cytolytiques dues à ces composés sont la conséquence d’expositions à forte dose en milieu industriel (fuites de systèmes clos, débordement d’un réacteur, nettoyage sans protection adéquate de citernes…), avec inhalation massive de vapeurs et/ou contamination étendue et prolongée de la peau. L’atteinte hépatique s’accompagne volontiers d’une atteinte rénale (le rein est riche en CYP2E1), qui est parfois même au premier plan, comme avec le tétrachlorure de carbone. En dehors de ces situations de surexposition accidentelle, a priori facilement repérables, il n’y a pas de cytolyse hépatique rapportée dans les conditions « normales » de travail. Ainsi, une étude publiée en 1995 portant sur 135 ouvriers anglais exposés au tétrachlorure de carbone (de moins de 1 à 12 ppm) dans l’industrie pharmaceutique ne montre pas d’augmentation significative des transaminases par rapport au groupe contrôle. Les solvants hépatotoxiques, notamment le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, peuvent être retrouvés en laboratoire de recherche, mais l’étude de poste montre usuellement un niveau d’exposition excessivement faible du fait des volumes utilisés et des dispositifs de protection (sorbones, voire hottes à flux laminaire, double paire de gants…) présents dans les établissements travaillant conformément aux bonnes pratiques, la majorité en France. De fait, aucune hépatite toxique aiguë ou chronique n’a jamais été décrite en laboratoire avec ces solvants. D’exceptionnelles observations (une dizaine dans la littérature mondiale) impliquant le trichloréthylène suggèrent la possibilité d’hépatites immuno-allergiques dont le mécanisme serait voisin de celui des hépatites dues à l’halothane, un anesthésique fluoré : la cytolyse est attribuée à des anticorps dirigés contre les protéines des hépatocytes modifiées par les métabolites du trichloréthylène, proches de ceux de l’halothane. Il convient de noter que ces observations proviennent presque toutes de régions d’Asie où la prévalence des virus hépatotropes est très élevée : la relation avec le trichloréthylène est très incertaine. L’exposition professionnelle prolongée aux solvants - toutes familles chimiques confondues - pourrait être à l’origine d’une stéatose, par un mécanisme voisin de celui impliqué dans l’éthylisme : l’induction enzymatique chronique du CYP2E1 par les hydrocarbures serait responsable d’un défaut d’oxydation des acides gras, formant préférentiellement des triglycérides, et d’altérations du métabolisme du cholestérol. L’accumulation de macrovésicules de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes réalise la stéatose qui n’est pas une forme d’hépatite : une fois constituée, celle-ci se traduit biologiquement par une élévation isolée, modérée et fluctuante des transaminases (1,5 à 3 N avec rapport ALAT/ASAT supérieur à 1) et/ou de la -GT et par une augmentation de la ferritine. Une hépatomégalie ferme peut être retrouvée à l’examen, d’aspect « brillant » (hyperéchogène) à l’échographie. S’il existe, cet effet des solvants ne concerne - comme pour l’alcool - que de fortes ou très fortes expositions. En effet, la plupart des études épidémiologiques réalisées chez des travailleurs fortement exposés (peintres en bâtiment et en carrosserie automobile), ne montrent pas de modification des enzymes hépatiques lorsque les causes extra professionnelles - surpoids, syndrome métabolique, diabète non insulinodépendant, consommation excessive de boissons alcoolisées, hépatites virales - sont prises en compte et que les concentrations atmosphériques sont inférieures aux valeurs limites réglementaires. En pratique, la réalité même de cette pathologie n’est pas établie et aucune étude positive sur le sujet (avec contrôle adéquat des facteurs de confusion cités) n’a été publiée depuis plus de 10 ans. En ce qui concerne cette salariée, son exposition professionnelle n’explique pas les anomalies biologiques constatées, très probablement en rapport avec son obésité (IMC à 30). Plus généralement, la surveillance des enzymes hépatiques est inutile en l’absence de substance hépatotoxique au poste de travail. Du fait de leur non spécificité, les tests hépatiques présentent un taux élevé de faux positifs conduisant systématiquement à la mise en évidence d’anomalies sans relation avec l’exposition professionnelle. De surcroît, une surveillance biologique non ciblée est faussement rassurante, alors qu’elle ne met pas à l’abri d’éventuels effets à long terme. Si des substances hépatotoxiques sont manipulées, c’est l’évaluation du niveau d’exposition par métrologie et/ou biométrologie qui permet de juger de la pertinence d’une surveillance biologique. Et si sa mise en place est décidée, il faut alors disposer de valeurs de référence avant exposition et bien connaître la dispersion statistique des valeurs normales, les anomalies sans signification pathologique ou d’explication banale et toutes les étiologies possibles de résultats pathologiques.

search