Fiche technique : L'immunothérapie anti-digitalique

Si le traitement symptomatique reste primordial dans les intoxications digitaliques, le recours au traitement antidotique (immunothérapie anti-digitalique) a un intérêt majeur dans les intoxications mettant en jeu le pronostic vital ou celles présentant des critères de gravité. Lors des intoxications volontaires aiguës, le traitement antidotique est largement utilisé, contrairement aux surdosages survenant dans un contexte thérapeutique bien qu'ils exposent à un risque de mortalité significativement plus élevé. Il semble important de rappeler que le recours au traitement antidotique repose sur un certain nombre de critères indépendants du contexte et que ces critères sont plus volontiers présents lors des surdosages chroniques.

En raison de transferts d’AMM entre laboratoires pharmaceutiques, il devient difficile de référencer la spécialité pharmaceutique du moment. La plupart des ouvrages de toxicologie mentionnent DIGIDOT° 80 mg (fragments Fab anti-digitaliques d'origine ovine), dont la commercialisation a été arrêtée par le laboratoire Roche en octobre 2007. L’approvisionnement en France a été alors assuré par l’importation de la spécialité strictement équivalente, commercialisée à l’étranger par le même laboratoire sous le nom de DIGITALS-ANTIDOT°, mais dont les stocks sont épuisés depuis février 2008. Le laboratoire SERB a obtenu une autorisation d’importation de la spécialité DIGIBIND° 38 mg, très proche, du laboratoire GlaxoSmithKline, à titre exceptionnel et transitoire. Une autre spécialité prendra-t-elle le relais dans un avenir proche (notamment la spécialité DIGIFAB° 40 mg du laboratoire Protherics, quasi identique au Digibind° ? L’antidote actuellement disponible (DIGIBIND° 38 mg) possède la même capacité intrinsèque de neutralisation, mais la dose plus faible du conditionnement unitaire ne permet plus de neutraliser que 0,5 mg de digoxine ou de digitoxine par ampoule.

Rappel sur les intoxications digitaliques

Les digitaliques ou hétérosides cardiotoniques forment un groupe homogène avec une structure chimique constituée d'une fraction génine ou aglycone et d'une partie glucidique comportant un nombre variable d'oses. Ces hétérosides exercent des propriétés communes basées sur l'inhibition de la pompe Na/K ATPase membranaire conduisant à une hypokalicytie et une hyperkaliémie, à une augmentation des concentrations intra-cellulaire de sodium et de calcium. De plus, ils exercent une action parasympathomimétique. Ces effets, corrélés à la dose, sont responsables des manifestations toxiques s'exprimant, de façon variable, par des troubles digestifs, des signes neuro-sensoriels (agitation, obnubilation, troubles visuels…) et des troubles cardiaques conditionnant la gravité de l'intoxication (bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, extrasystoles, tachycardie et fibrillation auriculaire ou ventriculaire). Chacun des hétérosides s'individualise essentiellement par sa pharmacocinétique ; ainsi, l'insuffisance rénale est un facteur aggravant pour les dérivés ayant une élimination rénale prépondérante (comme la digoxine).

Origine, mécanisme et pharmacocinétique des fragments Fab anti-digitaliques

La production des fragments Fab anti-digitaliques suit plusieurs étapes. Des immunoglobulines (IgG) anti-digitaliques sont obtenues à la suite d'injections répétées, chez le mouton, d'un conjugué digoxine-sérum albumine bovine. Après extraction, ces IgG sont clivées par la papaïne en fragments Fab et Fc. Les fragments Fab anti-digitaliques sont ensuite isolés et purifiés. Ayant perdu les fonctions effectrices du fragment Fc (notamment l'activation du complément) et en raison de leur taille moléculaire moindre, les Fab sont a priori mieux tolérés, moins immunogènes et plus rapidement éliminés.

Il s'agit d'anticorps polyvalents, pas d'anticorps monoclonaux, ce qui explique qu'ils puissent être utilisés dans les intoxications dues à différents hétérosides digitaliques. Toutefois, bien que certaines observations aient été publiées où leur administration a été apparemment efficace en cas d'intoxication par le lanatoside C ou le laurier-rose, ils n'ont d'indication clairement avérée que dans les intoxications graves par la digoxine et la digitoxine en raison de leur forte affinité pour ces deux molécules.

L’inactivation des digitaliques est la conséquence de leur liaison à des fragments d'anticorps spécifiques. Chaque fragment Fab se lie à une molécule de digitalique. Cette liaison avec la fraction libre du glycoside présent dans l'espace extracellulaire est rapide et presque complète, entraînant la formation de complexes inactifs Fab-digitalique. La liaison du digitalique avec son récepteur membranaire étant réversible, le gradient de concentration provoque une diffusion du glycoside fixé à la cellule vers l'espace extracellulaire où il est neutralisé par les anticorps. La très haute affinité des Fab pour la digoxine et la digitoxine évite la dissociation secondaire des complexes formés.

La concentration sérique des complexes Fab-digitalique augmente progressivement dès le début de la perfusion. Après avoir atteint un pic, supérieur à la concentration sérique initiale du glycoside libre, la concentration du glycoside total diminue régulièrement en fonction de la vitesse d'élimination des complexes. Cette élimination est principalement rénale et intéresse également les molécules de glycoside qui, non liées, ne sont pas accessibles à cette voie d'élimination (comme la digitoxine). La demi-vie d'élimination des complexes est de l'ordre de 16 à 20 heures. Pendant les 10 premières heures qui suivent l'administration d'une dose suffisante de fragments Fab anti-digitaliques, le sérum ne contient presque que des molécules de glycoside neutralisées par liaison aux fragments Fab. La concentration du glycoside libre augmente à nouveau au bout de 8 à 12 heures après le début de l'administration de Fab en raison d'un relargage tissulaire. Ce phénomène suffit à lui seul à justifier, dans un grand nombre de cas, le recours à une dose initiale "semi-molaire" avec réadministration ultérieure en cas de toxicité "rebond". Le suivi analytique de la fraction libre du glycoside, seule forme active, n'est pas réalisable par les méthodes courantes d'immunodosage en raison d'interférences avec les complexes Fab-digitalique comme avec les Fab non complexées. Ce suivi nécessite une demande spécifique auprès des laboratoires d’analyse.

En cas d'insuffisance rénale, le bénéfice thérapeutique demeure, mais la demi-vie d'élimination des complexes est augmentée (de 25 à 73 heures) et impose une surveillance clinique prolongée en raison du rebond parfois retardé de la fraction libre du glycoside. L'hémodialyse n'élimine pas les complexes.

Indications des fragments Fab anti-digitaliques

Le recours aux fragments Fab anti-digitaliques répond à des critères bien codifiés :

  • L’immunothérapie spécifique à dose suffisante est requise pour assurer une neutralisation curative (neutralisation équimolaire) si au moins l'un des critères suivants est présent :
    • fibrillation ou tachycardie ventriculaire ;
    • présence d’une défaillance hémodynamique (rappelons la contre-indication des catécholamines de part leur synergie sur l’activité pro-arythmogène ventriculaire des digitaliques)
  • Dans les autres situations, l'immunothérapie spécifique prophylactique (neutralisation semi-molaire) est indiquée si :
    • l'un des 2 critères suivants est présent :
      • bradycardie sévère (< 40/min), réfractaire à 1 mg d'atropine par voie intraveineuse directe
      • kaliémie > 6,4 mmol/l
    • ou bien, si au moins 3 des critères suivants sont présents :
      • sexe masculin
      • cardiopathie sous-jacente
      • age ≥ 55 ans
      • bloc auriculo-ventriculaire
      • bradycardie ≤ 50/min résistante à l'atropine
      • kaliémie ≥ 5 mmol/l (l’augmentation de la kaliémie est un signe attendu des intoxications digitaliques ; en cas de discordance avec l’imprégnation digitalique, il convient de rechercher une déplétion du stock potassique secondaire à des troubles digestifs profus ou à une thérapeutique hypokaliémiante à l’origine d’une kaliémie faussement rassurante).

Posologie et mode d’administration des fragments Fab anti-digitaliques

Dans les cas où une neutralisation équimolaire est recherchée, la dose de Fab (sachant que 80 mg de Fab sont nécessaires pour inactiver 1 mg de digoxine ou de digitoxine) est estimée à partir de :

  • la dose supposée ingérée (en cas d'intoxication aiguë)

Fab (mg) = [DSI (mg) x F] x 80

avec DSI = dose supposée ingérée ; F = biodisponibilité (0,6 pour la digoxine et 1 pour la digitoxine)

  • la concentration plasmatique du digitalique en cause (en cas d'intoxication chronique ou de surdosage thérapeutique, ou en cas d'intoxication aiguë lorsque le dosage est réalisé au-delà de la 8ème heure)

Fab (mg) = [DG (ng/ml) x Vd x P x 10-3] x 80

avec DG = concentration plasmatique en digitalique ; Vd = volume apparent de distribution du digitalique (5.6 l/kg pour la digoxine et 0.56 l/kg pour la digitoxine) ; P = poids du patient (kg)

En cas de risque vital immédiat, si l'on ne peut pas disposer de dosage ou si la DSI est inconnue, il est recommandé d’administrer de 320 à 480 mg de Fab.

Lorsqu'une neutralisation prophylactique ou semi-molaire est recherchée, la dose de Fab utilisée pour une neutralisation équimolaire est divisée de moitié. En cas d’échec, la dose sera complétée afin d’obtenir une neutralisation équimolaire.

Un flacon de DIGIBIND° contient 38 mg de Fab. La perfusion se fait en 30 minutes en cas de traitement curatif équimolaire et en 2 à 6 heures en cas de traitement prophylactique semi-molaire.

Effets indésirables des fragments Fab anti-digitaliques

Les effets indésirables des fragments Fab anti-digitaliques sont peu fréquents et généralement modérés.

Aucune réaction anaphylactique sévère (bronchospasme ou choc) n'a été rapportée. La suppression de l'effet inotrope positif peut se traduire par la dégradation hémodynamique de certains patients traités par digitalique pour une insuffisance cardiaque. La réintégration cellulaire du potassium peut se traduire par une hypokaliémie parfois profonde, notamment lorsqu'une correction de l'hyperkaliémie a précédé l'administration des fragments. Tout déficit potassique doit être parfaitement corrigé en s'aidant de dosages réguliers de la kaliémie, surtout au cours des premières heures qui suivent l'administration des fragments anti-digitaliques.

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