Fiche technique : La colchicine

Du colchique connu depuis l’antiquité pour ses vertus curatives de la crise de goutte, a été extraite, au 19ème siècle, la colchicine, alcaloïde liposoluble à l’origine des propriétés thérapeutiques et de la toxicité de la plante. Issue de la pharmacopée traditionnelle, cette molécule a vu son utilisation dans la goutte légitimée par la pratique. La recherche quant à ses propriétés pharmacologiques et thérapeutiques n'a cessé d’accroître le nombre de ses indications validées (goutte, maladie périodique, maladie de Behçet, chondrocalcinose) ou potentielles (sclérodermie, péricardite récurrente, cirrhose biliaire primitive…) et permet de mieux cerner le risque toxique en relation avec d’éventuelles interactions médicamenteuses susceptibles d'augmenter avec le nombre d’indications. En dehors du traitement de l’accès aigu de goutte pour lequel une dose de charge de 3 mg le premier jour et de 2 mg les 2 jours suivants est préconisée, la posologie quotidienne habituelle est de 1 mg par jour. La toxicité majeure de la colchicine, en relation avec ses propriétés antimitotiques, est la conséquence d'un surdosage aiguë mais aussi d’accidents thérapeutiques non exceptionnels en raison d’un index thérapeutique étroit. Données pharmacologiques La colchicine est absorbée par le tube digestif avec un pic plasmatique obtenu en 30 minutes à 2 heures. Son absorption, comme sa distribution, dépend de l’action d’un récepteur transmembranaire cellulaire, la P-glycoprotéïne (P-gp) synthétisée par le gène ABCB1 dont l’expression est soumise à un polymorphisme génétique. Ce transporteur permet l’expulsion de la molécule hors de la cellule, créant ainsi une véritable barrière à sa pénétration intracellulaire. Sa variabilité (constitutionnelle ou acquise) au niveau de l’intestin est, au moins en partie, source d’une biodisponibilité de la colchicine variant de 24 à 88%. Une fois absorbée, la colchicine est largement distribuée dans les tissus où elle s’accumule d’une façon variable : sa concentration est plus élevée dans les globules blancs et plus faible dans certains tissus comme le cerveau, qui est protégé par la barrière hémato-encéphalique riche en P-gp. Au niveau cellulaire, la colchicine se lie à la tubuline et ainsi en empêche la polymérisation. Cette polymérisation est indispensable à la formation du fuseau mitotique et à la constitution du cytosquelette jouant un rôle important pour l’endocytose et l’exocytose via le transport des vésicules sécrétrices ou d’organites comme les lysosomes ou l’appareil de Golgi. L’inhibition de la sécrétion de nombreux médiateurs endogènes comme certaines cytokines est particulièrement sensible au niveau des leucocytes dont les propriétés d’adhésivité et de mobilité sont également modifiées ; l’action anti-inflammatoire de la colchicine en dépend. Son activité antimitotique est, quant à elle, à l’origine de sa toxicité. La demi-vie de dissociation de la colchicine de son site de fixation à la tubuline, de 20 à 30 heures, conditionne sa longue demi-vie d’élimination. Par l’intermédiaire de la P-gp exprimée sur les canalicules biliaires des hépatocytes, le foie excrète dans la bile de 16 à 50% de la fraction absorbée. Cette forte excrétion biliaire est à l’origine d’un cycle entéro-hépatique et représente la voie principale d’élimination de la colchicine. Par ailleurs, la colchicine subit une inactivation métabolique impliquant le CYP3A4 et une élimination rénale (de l’ordre de 5 à 20%) par filtration glomérulaire mais aussi sécrétion tubulaire en relation avec la P-pg. Intoxication aiguë Les effets toxiques de la colchicine sont dose-dépendants. - Après ingestion d'une dose 0,5 mg/kg, le tableau digestif se complique : o d’une pancytopénie survenant au 3ème jour et précédée dans les 24 premières heures, d’une leucocytose transitoire dont l’intensité est un facteur pronostique défavorable. Elle s’accompagne d’un risque infectieux et/ou hémorragique à l’origine d’un taux de mortalité de l’ordre de 10%. Dans les cas favorables, elle régresse en 7 à 10 jours. o d’une défaillance multi-viscérale (notamment en cas d’ingestion d’une dose > 0,8 mg/kg) avec insuffisance rénale, cytolyse hépatique, CIVD, rhabdomyolyse intense, polyneuropathie, œdème cérébral, SDRA et insuffisance circulatoire réfractaire par choc cardiogénique. Le taux de mortalité est de l’ordre de 80% mais la survenue d’un SDRA, d’un choc cardiogénique dans les 72 premières heures ou d’un taux de prothrombine

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