Fiche technique : La pralidoxime, antidote des intoxications aiguës par les organophosphorés

Le méthylsulfate de pralidoxime (Contrathion®) est un antidote des intoxications sévères par les dérivés organophosphorés ; c’est le seul oxime commercialisé en France. Contrairement à la plupart des autres antidotes dont l’intérêt thérapeutique est bien établi, le bénéfice réel de la pralidoxime n’est pas clairement démontré. Les organophosphorés (OP) sont essentiellement employés comme insecticides en agriculture et pour la lutte antivectorielle. Certains OP hautement toxiques (sarin, soman, tabun, VX…) sont de redoutables armes chimiques : cette problématique spécifique n’est pas envisagée ici. Les évolutions réglementaires ont fait passer le nombre d’OP autorisés en agriculture de près de 50 en 1999, à moins d’une dizaine en 2010. Les préparations à usage phytosanitaire se présentent sous forme de suspensions concentrées, de microgranulés ou poudres pour poudrage ; dans les formulations liquides, l’OP est en solution dans des hydrocarbures pétroliers ou en émulsion dans des huiles minérales. En France, les insecticides à usage ménager ne contiennent plus d’OP. Le malathion, OP dont la toxicité intrinsèque est très faible, est le principe actif de lotions pour le traitement des pédiculoses du cuir chevelu, dosées à 0,5 %. Les formulations vétérinaires (poudres ou lotions) contre les tiques, puces et autres ectoparasites sont en revanche bien plus concentrées, pouvant atteindre 50 %. L’intoxication aiguë par un OP est devenue rare : elle résulte de l’ingestion accidentelle d’un insecticide liquide à usage vétérinaire, d’une contamination professionnelle (pulvérisation intensive sans protection) ou de l’ingestion volontaire d’une préparation phytosanitaire concentrée. Actuellement en France, seules les prises volontaires massives donnent lieu à une intoxication sévère pouvant justifier de l’administration d’oxime. Rappel pathogénique Les OP se distribuent dans tous les tissus et traversent facilement la barrière hémato-méningée ; les plus liposolubles font l’objet d’un stockage dans les graisses, à l’origine de phénomènes de redistribution expliquant des symptômes retardés et des évolutions prolongées. Certains OP doivent subir une activation métabolique par les cytochromes P450 pour devenir actifs. Les OP inhibent l’acétylcholinestérase (AChE), enzyme assurant l’hydrolyse de l’acétylcholine (ACh). L’accumulation d’ACh dans la synapse et au niveau de la plaque motrice est responsable des effets muscariniques, nicotiniques et centraux observés. L’intoxication n’apparaît qu’au-delà d’un certain seuil d’inhibition de l’enzyme : après exposition unique, une symptomatologie apparaît lorsque 60 à 70 % de l’AChE sont inhibés. A l’échelon biochimique, les OP - ou leurs métabolites les oxons - se lient de manière covalente au groupement hydroxyle du résidu sérine du site estérasique de l’AChE ; l’enzyme phosphorylée ainsi constituée est stable mais encore réactivable, soit spontanément (c’est ce qui se produit avec les OP du groupe des diméthylphosphates : dichlorvos, diméthoate, malathion), soit par une oxime. En l’absence de réactivation, des phénomènes de réarrangement moléculaire conduisent à la perte non enzymatique d’un radical alkyle de l’OP : la déphosphorylation de l’enzyme devient alors impossible et l’AChE est définitivement détruite. Seule la synthèse de nouvelles enzymes permet le retour à une activité cholinestérasique normale. Ce phénomène de « vieillissement » (ageing) de la cholinestérase inhibée est d’importance et de rapidité variables selon l’OP considéré. La pralidoxime exerce une action réactivatrice vis-à-vis de l’AChE phosphorylée. La fixation du groupement oxime (-CH=N-OH) sur l’atome de phosphore induit l’hydrolyse de la liaison enzyme-OP, ce qui régénère l’AChE et restaure une fonction normale au niveau des synapses cholinergiques périphériques et de la plaque motrice. Au niveau moléculaire, lorsque l’antidote se fixe sur le site anionique de la cholinestérase phosphorylée, son groupement oxime se trouve à proximité de la liaison enzyme-OP à hydrolyser. C’est le pouvoir nucléophile élevé du groupement oxime qui déplace la liaison covalente enzyme-OP au profit d’une liaison oxime-OP. Rappel clinique Très évocatrice, la symptomatologie de l’intoxication par un OP est une association de signes muscariniques, nicotiniques et centraux, due à l’inondation cholinergique de l’organisme ; elle apparaît avec un délai variable selon l’absence ou au contraire la nécessité d’une activation métabolique, usuellement entre 30 et 90 minutes. - Formes modérées : troubles digestifs constants (nausées, vomissements, crampes abdominales et diarrhée), hypersécrétion diffuse (salivation, larmoiement, sueurs profuses et encombrement bronchique), céphalées, confusion mentale, altération de la vision avec myosis, crampes et fasciculations musculaires, bradycardie légère avec hypotension. - Formes sévères : coma myoclonique ou convulsif et détresse respiratoire avec hypoxie majeure et cyanose (dues à l’œdème alvéolaire, au bronchospasme, aux fasciculations subintrantes du diaphragme et des muscles respiratoires, et à la dépression des centres bulbaires), mydriase, tachycardie et hypertension (stimulation nicotinique prédominante), miction et/ou défécation involontaires. Des troubles cardiovasculaires (bradycardie profonde, BAV, ESV, fibrillation ventriculaire, torsades de pointe, collapsus) compliquent les intoxications graves. Les anomalies ECG asymptomatiques (allongement de l’intervalle QT corrigé, modifications du segment ST et troubles de conduction) sont particulièrement fréquentes. Des arythmies retardées ainsi que des morts subites ont été décrites alors même que l’essentiel du tableau cholinergique s’était amendé, justifiant un monitorage prolongé des malades. Une hyperamylasémie isolée est présente dans 30 % des cas, une pancréatite œdémateuse d’intensité en général modérée affecte 7 à 10 % des patients. L’accumulation d’ACh entraîne un hyperadrénergisme responsable d’hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique. Le diagnostic analytique repose sur le dosage de l’activité cholinestérasique, plasmatique et/ou globulaire : les formes sévères s’accompagnent de cholinestérases effondrées, inférieures à 10 % de la valeur du témoin. En l’absence de traitement, les intoxications graves évoluent en moins de 24 heures vers le décès par détresse respiratoire. Dans une série australienne publiée en 2005, la mortalité tout-venant était de 2,4 %, celle des formes sévères de 12,5 %. Rarement, certaines évolutions défavorables, dont la pathogénie est peu claire, peuvent être observées : « syndrome intermédiaire » (paralysie respiratoire et parésie des muscles proximaux survenant 2 à 4 jours après la crise cholinergique), neuropathie distale retardée, séquelles diverses (syndrome extrapyramidal, encéphalopathie...) probablement en rapport avec un état d’anoxie. Traitement L’intoxication aiguë par un OP impose une prise en charge en milieu de soins intensifs : oxygénothérapie, aspiration répétée des sécrétions bronchiques, administration d’anticonvulsivants (diazépam par voie IV), intubation et ventilation assistée. Le monitorage cardiovasculaire doit être systématique ; les troubles du rythme et notamment les torsades de pointes nécessitent l’administration IV de sulfate de magnésium (2 g en bolus), d’isoprotérénol (2 à 10 µg/mn), voire la pose temporaire d’un pacemaker. Les hydrocarbures pétroliers présents dans les formulations liquides rendent inefficace le charbon activé et contre-indiquent l’évacuation digestive (risque de pneumopathie d’inhalation). Celle-ci peut toutefois être utile en cas d’ingestion récente de poudres ou granulés concentrés. Le traitement spécifique fait appel au sulfate d’atropine, antagoniste compétitif de l’ACh au niveau des récepteurs muscariniques, mais sans effet sur les signes nicotiniques (musculaires et centraux) ni sur l’inhibition de l’AChE. Après mise en route de l’oxygénothérapie (risque de fibrillation ventriculaire en cas d’anoxie), on administre 2 mg par voie IV, dose répétée toutes les 5 à 10 minutes jusqu’à l’obtention de signes d’atropinisation franche : tachycardie (jusqu’à 110 bpm), mydriase et assèchement des sécrétions bronchiques. Une perfusion continue (0,02 à 0,08 mg/kg/heure), plus efficace que des injections répétées, est ensuite mise en place dans les formes sévères. Plusieurs dizaines, voire centaines de mg sont parfois nécessaires au cours des premières 24 heures, et sont en général parfaitement tolérées. Au contraire, une atropinisation insuffisante, principale cause d’échec du traitement, peut s’avérer fatale ; l’arrêt de l’atropine doit être progressif. Place de la pralidoxime Le méthylsulfate de pralidoxime permet la réactivation de l’AChE : un effet rapide est attendu sur les signes musculaires, en particulier les fasciculations subintrantes du diaphragme et des muscles respiratoires qui sont responsables - à côté de l’encombrement bronchique - de la détresse respiratoire pouvant engager le pronostic vital. L’antidote ne franchit pas - ou très peu - la barrière hémato-méningée : des améliorations nettes de l’état de conscience ont pourtant été rapportées. La pralidoxime est indiquée dans les intoxications sévères, en particulier par les OP de la famille des diéthylesters (chlorpyriphos, diazinon, parathion…), pour lesquels aucune réactivation spontanée n’est prévisible. La pralidoxime doit être administrée avant la 8ème heure, et en tout état de cause avant la 36ème heure où intervient le vieillissement de l’AChE phosphorylée, qui rend le traitement inopérant. La posologie chez l’adulte est de 1 à 2 g dilués dans 100 ml de sérum salé (dose de charge) injectés par voie IV en 15 à 30 minutes. Une perfusion de 1 g par heure doit ensuite être mise en route en raison de la courte demi-vie de l’oxime (74 ± 15 minutes) et de la redistribution secondaire des OP à partir des graisses ; le traitement doit être poursuivi 48 heures. La majorité de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée par voie urinaire. Les effets indésirables se limitent à une sensation de malaise avec nausées, céphalées et vertiges, dont l’imputabilité est douteuse dans ce contexte. Tachycardie et poussée hypertensive ont été signalées en cas de perfusion trop rapide (plus de 500 mg par minute). La seule contre-indication figurant au RCP du Contrathion® est l’hypersensibilité à la pralidoxime : il s’agit d’une contre-indication de pure précaution dans la mesure où aucune observation documentée de réaction d’hypersensibilité à la pralidoxime n’a été publiée. Les doses doivent être réduites chez les patients dont la fonction rénale est altérée : cette précaution d’emploi apparaît en rapport avec la clairance rénale modeste de la pralidoxime. En pratique néanmoins, il n’y a pas de donnée clinique faisant état d’une accumulation et/ou d’une toxicité de l’antidote chez l’insuffisant rénal. L’efficacité réelle de la pralidoxime fait toujours débat. La réactivation de l’AChE est avérée in vivo, notamment avec les diéthylesters. En revanche, les quelques essais cliniques randomisés disponibles ne mettent pas en évidence de supériorité du traitement. Dans une étude publiée en 2009 portant sur 235 intoxiqués au Sri Lanka ayant reçu l’antidote ou un placebo, la mortalité a été supérieure dans le groupe traité, la durée moyenne d’intubation similaire. Ces résultats ne reçoivent pas d’explication satisfaisante ; il est probable que la pralidoxime n’ait d’intérêt qu’avec certains OP spécifiques. Dans l’attente de nouvelles études, les consensus d’experts (OMS) vont néanmoins dans le sens d’une réduction de la durée de la ventilation assistée par des doses adéquates (telles qu’indiquées plus haut) d’oximes.

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