Mycophénolate mofétil : nouveau tératogène chez la femme enceinte

Le Cellcept® (mycophénolate mofétil ou MMF) est un immunosuppresseur développé dans les années 1990 dans la prévention du rejet des greffes d'organe. Cet inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase, enzyme responsable de la biosynthèse des bases puriques dans les lymphocytes, entraîne une inhibition relativement spécifique de la prolifération lymphocytaire. Généralement bien toléré, son utilisation s'est élargie à différentes pathologies dysimmunitaires sévères ou résistantes aux traitements habituels. Jusqu'au début des années 2000, les données de reprotoxicité du MMF étaient limitées aux études animales qui étaient en faveur d'une tératogénicité (ex. anophtalmie, agnathie, hydrocéphalie et anomalies viscérales) chez le rat et le lapin lors d'une exposition à des doses inférieures de 50 à 70% aux doses utilisées en thérapeutique humaine. En 2001, une première publication décrit des malformations des doigts chez un enfant né d'une mère ayant débuté un traitement associant MMF, tacrolimus et corticoïdes pour une transplantation rénale, au bout de 6-7 semaines de grossesse. Depuis, une vingtaine de cas ont été publiés avec un tableau associant principalement des anomalies des oreilles (microtie ou anotie, absence de canal auditif), de la face (fentes labio-palatines, micrognathie), des yeux (colobome, hypertélorisme) et des doigts (hypoplasie des ongles, absence de phalange). D’autres anomalies, en particulier des reins, du cœur, une hernie diaphragmatique ou une agénésie du corps calleux étaient parfois retrouvées. Dans les rares cas de suivi des enfants malformés (au maximum jusqu’à l’âge de 3,5 ans), le développement staturo-pondéral et psychomoteur était normal. Outre la description d'un tableau malformatif assez spécifique, plusieurs autres arguments sont en faveur du potentiel tératogène du MMF : - l’extrême rareté spontanée de cette association malformative, - l’absence de risque malformatif démontré avec les médicaments souvent associés au MMF, tels que les corticoïdes, la ciclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine ou l'hydoxychloroquine, - l’existence de malformations alors que le MMF était utilisé en monothérapie, - le rôle improbable de la pathologie traitée, les cas rapportés concernant différentes indications du MMF, - les similarités entre les anomalies observées chez l'Homme et chez l'animal. La période d'exposition à risque n'est pas encore clairement identifiée. Plusieurs cas d'anomalies ont été retrouvées chez des fœtus exposés avant 10 SA. En outre, chez un enfant né avec une microtie associée à une absence de canal auditif et un colobome unilatéral, la seule exposition retrouvée chez la mère était une prise de 1g de MMF pendant 4 jours au cours de la 7ème semaine d’aménorrhée. L'incidence des malformations associées à la prise de MMF est difficile à évaluer. La seule publication rapportant un nombre significatif (n=50) de suivis prospectifs de grossesses retrouvait 6 cas de malformation, soit un taux de 21% pour les nouveau-nés ou fœtus évaluables. Ce taux est similaire à celui retrouvé dans le registre américain des grossesses exposées aux immunosuppresseurs (27% sur 26 suivis de grossesses exposées). Une autre étude prospective n’ayant inclus que 10 patientes ne retrouvait pas de malformation, mais seulement 5 nouveau-nés étaient évaluables. On peut également souligner que ces études mettent en évidence un taux très élevé de fausses couches spontanées, compris entre 35 et 40% pour les 86 grossesses exposées. Bien que l’effectif soit encore trop limité pour conclure formellement, l’estimation d’un risque malformatif de l’ordre de 20% fait du MMF un probable tératogène majeur. Les recommandations actuelles préconisent, outre la réalisation d'un test de grossesse avant l'instauration d'un traitement par MMF, l'utilisation d'une contraception efficace au cours des 4 semaines précédant la première prise et pendant 6 semaines après son arrêt. Ce délai de 6 semaines nous parait très excessif compte tenu de la demi-vie d’élimination du MMF comprise entre 11 et 18 heures ; la poursuite de la contraception ne devrait s’imposer que dans le mois suivant l’arrêt. Par ailleurs, il est primordial d'informer les patientes de ce risque afin qu'une modification de leur traitement soit rapidement envisagée en cas d’un projet de grossesse. Dans les cas très particuliers où le MMF ne pourrait être interrompu de façon prolongée sans mettre en péril le pronostic maternel, sa réintroduction au cours de la seconde moitié de la grossesse (après la fin de la formation du corps calleux vers 20 SA) nous semble envisageable. En cas d'exposition en début de grossesse, une prise en charge spécifique, comprenant au minimum un suivi échographique de bonne qualité, est indispensable. A ce jour, une exposition paternelle au MMF n'est pas considérée comme un facteur de risque de malformation. Aucun cas d'anomalie n'a été publié dans la descendance d’un homme traité avant une conception, et le suivi de 181 grossesses conçues alors que le conjoint était traité par MMF ne montre pas d'augmentation du taux de malformation par rapport à la population générale. En théorie, on pourrait toujours évoquer un effet délétère d'un éventuel passage du MMF dans le sperme lors de rapports sexuels itératifs pendant l'embryogénèse. Mais à ce jour, aucun cas de malformation n'a été attribué à un éventuel passage d'un médicament tératogène via le sperme au cours de rapports ayant lieu pendant la période d'organogénèse. Par mesure d'extrême précaution et dans l’ignorance d’un éventuel passage du MMF dans le sperme, on pourrait toujours proposer l'utilisation de préservatif pendant la période d'embryogénèse.

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