Fiche technique : Intoxication aiguë par les antidiabétiques oraux

Les intoxications aiguës par les antidiabétiques oraux restent peu fréquentes malgré l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 dans les pays occidentaux. En raison de l’effet thérapeutique recherché, le risque d’hypoglycémie est constamment redouté et engendre parfois des surveillances inappropriées, notamment pour la metformine. L’apparition de nouvelles familles thérapeutiques (gliptines, glinides et glitazones) complique l’évaluation de ce risque en raison du faible nombre de données concernant leurs conséquences en cas de surdosage, ou d’administration accidentelle chez un patient non diabétique. Antidiabétiques oraux stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules  du pancréas Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées C’est la famille la plus ancienne avec 5 molécules actuellement disponibles : carbutamide (Glucidoral°), glibenclamide (Daonil°), glibomuride (Glutril°), glipizide (Glibénèse°) et glimepiride (Amarel°). Les sulfamides agissent directement sur les cellules  des îlots de Langerhans en provoquant la libération de l’insuline. Cette libération est d’autant plus importante que les stocks en insuline sont préservés : les sujets non diabétiques sont donc plus sensibles à leur action hypoglycémiante. L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent tant en cas de surdosage aigu que d’accident thérapeutique, non exceptionnel chez le sujet âgé, dénutri et/ou en insuffisance rénale, ou lors d’associations médicamenteuses impliquant les sulfamides antibactériens, certains inhibiteurs enzymatiques (miconazole, fluconazole)... Ces hypoglycémies sont volontiers profondes et prolongées au-delà de la durée d’élimination de la molécule impliquée. Leur prise en charge nécessite l’administration de glucosé hypertonique, indispensable dans le contexte de l’urgence habituelle de ces situations. L’exacerbation de la libération secondaire d’insuline provoqué par l’apport glucosé, qui justifie la contre-indication relative du glucagon, auto-entretient la survenue des hypoglycémies imposant le recours à des perfusions (glucosé à 10%), souvent prolongées sur plusieurs jours. Pour diminuer la durée de l’apport glucosé, certains auteurs préconisent l’administration d’octréotide (Sandostatine°), analogue synthétique de la somatostatine inhibant la sécrétion endogène de nombreux peptides dont l’insuline, mais d’action plus marquée et plus prolongée. Son administration sous-cutanée se fait à raison de 50 µg (1 µg/kg), à répéter toutes les 12 heures en fonction de l’équilibre glycémique. Les méglitinides ou glinides En France, le seul représentant commercialisé de cette classe est le répaglinide (Novonorm°). Comme pour les sulfamides hypoglycémiants, il entraîne la libération d’insuline par une action directe sur les cellules  des îlots de Langerhans. En raison d’une action en partie dépendante du niveau glycémique et d’une demi-vie plus courte, il serait responsable d’hypoglycémies moins sévères et moins prolongées qu’avec les sulfamides hypoglycémiants. Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DDP4) ou gliptines Cette nouvelle classe se compose de 2 molécules : la sitagliptine (Januvia°, Xelevia°) et la vildagliptine (Galvus°). Ces molécules agissent indirectement sur la sécrétion pancréatique en inhibant la DDP-4, enzyme qui assure la dégradation de 2 hormones gastro-intestinales ou incrétines (GIP ou glucose-dependent insulinotropic polypeptide et GLP-1 ou glucagon-like peptide-1) qui sont sécrétées par le tube digestif au moment de la digestion. Ces 2 peptides, de demi-vie physiologique très courte, ont une action normoglycémiante d’origine multiple qui, au niveau pancréatique, implique une augmentation de la biosynthèse et de la libération d’insuline (GIP et GLP-1) et une diminution de celle du glucagon (GLP-1). Les effets du GIP et du GLP-1, dont la durée d’action est augmentée par les gliptines, sont glucose-dépendants de sorte que, lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libération d'insuline (et de suppression de la sécrétion de glucagon pour le GLP-1). En l’absence d’association à d’autres antidiabétiques, cette classe thérapeutique apparaît peu susceptible d’engendrer des hypoglycémies. Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine (soit 8 fois la posologie journalière recommandée) ont été généralement bien tolérées ; le seul effet rapporté a été un allongement minime du QTc, jugé non pertinent cliniquement. En 2009, une étude rétrospective américaine portant sur 72 surdosages par sitagliptine confirme leur évolution bénigne et le risque extrêmement faible d’hypoglycémie en l’absence de prise médicamenteuse associée ; les plages de doses ne sont malheureusement pas précisées. La vildagliptine, administrée à des volontaires sains traités pendant 10 jours à des doses allant jusqu’à 400 mg/j (soit 4 fois la posologie journalière recommandée), a provoqué chez quelques patients, des myalgies, paresthésies et œdème avec des signes biologiques de lyse musculaire chez un patient ayant reçu 600 mg. Aucune autre donnée concernant les risques d’un surdosage massif n’est disponible à ce jour. Antidiabétiques oraux diminuant la production hépatique de glucose et/ou augmentant son utilisation périphérique. Les biguanides La metformine est le seul biguanide toujours commercialisé, isolément (Glucophage°, Stagid°, Glucinan°) ou en association à d’autres antidiabétiques oraux (Avandamet°, Glucovance). En raison de sa place actuelle de traitement de 1ère intention dans le diabète de type 2, elle est devenu l’antidiabétique oral le plus impliqué dans les intoxications aiguës. Elle inhibe la néoglucogenèse et la glycogénolyse hépatique, et favorise l’utilisation périphérique (principalement musculaire) du glucose. Elle n’entraîne pas hypoglycémie en cas de surdosage isolé (ou plus généralement sans prise médicamenteuse associée susceptible de modifier l’équilibre glycémique). Dans la plupart des cas, les intoxications aiguës par la metformine sont bénignes, n’occasionnant que des troubles digestifs (diarrhées, douleurs abdominales). Le risque essentiel est celui d’une acidose lactique dont l’apparition (6-8 heures après la prise) est difficilement prévisible et très nettement favorisée par l’existence de co-morbidités, notamment une insuffisance rénale. Son apparition se traduit cliniquement par une modification de la respiration qui devient profonde et rapide, puis par des troubles de conscience allant jusqu’au coma (parfois convulsif) et un collapsus avec anurie. Le pronostic est lié à la sévérité de l’acidose lactique, elle-même peu corrélée à la metforminémie. Bien que la metformine soit accessible à l’épuration extra-rénale, l’importance de son volume de distribution rend l’intérêt de cette dernière tout à fait négligeable en terme d’élimination du toxique, mais elle reste indispensable à la prise en charge d’une acidose sévère ou réfractaire à l’administration IV de bicarbonate. Les thiazolidinediones ou glitazones Suite à la suspension de l’Autorisation de Mise sur le Marché de la rosiglitazone (Avandia°) en septembre 2010, en raison du risque de rétention hydrique associé à un risque accru d’insuffisance cardiaque, seule la pioglitazone (Actos°) reste commercialisée. Les glitazones sont des agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPAR (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes) réduisant l’insulinorésistance au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie. En 2003, une étude rétrospective américaine a évalué 25 et 23 cas de surdosage isolé, respectivement par pioglitazone et rosiglitazone, dont seulement 4 intoxications volontaires. Les doses impliquées variaient de 15 à 90 mg pour la pioglitazone et de 4 à 24 mg pour la rosiglitazone ; 60% de ces cas ont été rapportés chez des enfants de moins de 7 ans. Seule une intoxication accidentelle chez un enfant s’est accompagnée d’une hypoglycémie modérée, restée cliniquement asymptomatique et n’ayant pas nécessité d’apport glucosé intraveineux. Bien que les données relatives au surdosage soient extrêmement limitées, le risque d’hypoglycémie semble extrêmement faible. Antidiabétiques oraux réduisant l’absorption intestinale du glucose Ce sont des inhibiteurs des alpha-glucosidases dont 2 molécules sont disponibles : l’ascarbose (Glucor°) et le miglitol (Diastabol°). Ils inhibent les enzymes (alpha-glucosidases) qui, au niveau du grêle, sont responsables de l’hydrolyse des poly-, oligo-, et disaccharides en monosaccharides absorbables (glucose, fructose). Les hydrates de carbones non hydrolysés, donc non absorbés, vont subir une fermentation dans le côlon. Les surdosages se manifestent par des troubles digestifs bénins (flatulences, météorisme, diarrhées et douleurs abdominales) et ne s’accompagnent pas d’hypoglycémie. En résumé, les seuls antidiabétiques oraux pour lesquels un surdosage isolé expose à un risque notable d’hypoglycémie sont les sulfamides hypoglycémiants et le répaglinide (Novonorm°). En ce qui concerne les autres antidiabétiques oraux, bien que les données soient limitées pour les gliptines et les glitazones, ils ne semblent pas ou peu susceptibles de provoquer une hypoglycémie en l’absence d’association à d’autres substances interférant sur l’équilibre glycémiques.

search