Exposition chronique à doses excessives de paracétamol au cours des dépendances aux antalgiques associant opiacés et paracétamol.

En raison de la commercialisation de formes pharmaceutiques combinant le paracétamol à un opiacé, la dépendance aux opiacés (à visée substitutive ou secondaire au traitement antalgique chronique) a pu s’accompagner d’une consommation chronique de paracétamol à des doses excédant largement les doses classiquement rattachées à un risque hépatotoxique.

L'intoxication aiguë par le paracétamol est bien connue. Sa toxicité repose sur la formation d'un métabolite réactif la N-acétylparabenzoquinone-imine ou NAPQI. Le métabolisme du paracétamol repose très majoritairement (environ 90%) sur la glucuro-conjugaison et la sulfo-conjugaison, donnant naissance à des métabolites inactifs. Seul 10% subit une oxydation principalement via le CYP2E1, cette voie métabolique mineure aboutissant au NAPQI. Dans des conditions normales d'utilisation, ce dernier subit une détoxification par liaison au groupement thiol du glutathion. En revanche, au cours d'une intoxication aiguë, les réserves en glutathion de l'organisme sont saturées et le NAPQI s'accumule. Ce métabolite est capable de se lier aux protéines des membranes hépatocytaires (on parle d'adduits), entraînant une lyse hépatocytaire centrolobulaire, pouvant aboutir à une atteinte hépatique majeure. La dose exposant à un risque hépatotoxique certain dans un contexte d’intoxication aiguë se situe aux environs de 175 à 200 mg/kg (soit 10-12 g pour un adulte de poids moyen).

Dans les cas de dépendance aux antalgiques associant paracétamol et opiacés (principalement la codéine), il semble que l’atteinte hépatique ne soit pas systématique comme en témoignent certaines publications faisant état de consommation de paracétamol pendant plusieurs mois pouvant atteindre 19 g/j. Ces données ont pu être confirmées par l’analyse de 297 notifications spontanées d’abus ou de dépendance aux spécialités associant paracétamol et codéine, recueillies entre 2000 et juin 2009, et présentée devant la Commission Nationale des Stupéfiants et Psychotropes. Bien que le bilan hépatique n’ait été disponible que pour 52 patients, il s’est avéré normal chez 20 d’entre eux parmi lesquels 16 consommaient plus de 4 g/j (dont 8 plus de 11 g/j). Le mécanisme à l’origine de cette bonne tolérance hépatique chez certains patients n'est actuellement pas complètement élucidé. Les données expérimentales mettent en évidence une meilleure tolérance hépatique à l'administration de paracétamol après exposition à des doses progressivement croissantes. La dose létale 50% (DL50) chez la souris est ainsi multipliée par 4. Par ailleurs et d'un point de vue histologique, l'atteinte hépatique semble plus diffuse, avec une localisation cette fois-ci centrolobulaire et périportale. Diverses hypothèses étiologiques ont été émises, essayant d’expliquer cette relative tolérance hépatique après administration répétée de paracétamol chez certains patients : auto-induction des voies de conjugaison aux dépend de la voie oxydative préservant ainsi les réserves en glutathion ; variabilité interindividuelle de l'activité du CYP2E1, de la vitesse de vidange gastrique et/ou de la résorption intestinale du paracétamol (avec une Cmax retardée) ; capacité de régénération des hépatocytes ?

Cette bonne tolérance hépatique, cependant, n’est pas constante puisque 32 des 52 bilans hépatiques collectés (61,5%) par le système français d’addictovigilance ont mis en évidence des anomalies hépatiques dont 14 cas pour des doses inférieures à 11 g/jour (dont 1 pour des doses inférieures à 4 g/jour). En l’absence de facteur prédictif connu, il est nécessaire de vérifier le bilan hépatique dans toutes les situations où une prise chronique de paracétamol à dose excessive est suspectée. En l’absence d’anomalie du bilan hépatique, l’arrêt de la consommation est le seul objectif à atteindre. En cas d’anomalie du bilan hépatique, une administration de N-acétyl-cytéïne est bien souvent initiée bien que son intérêt n’ait pas été démontré.

search