Toxicité aiguë des médicaments anti-épileptiques bloquant les canaux sodiques

La crise d’épilepsie résulte d’une décharge neuronale excessive qui peut être contrôlée par une action à divers niveaux que ce soit au niveau des canaux ioniques (sodiques, potassiques, calciques) ou par inhibition du système glutamatergique neuro-excitateur ou activation du système gabaergique (GABA-A) neuro-inhibiteur. Bien que chaque MAE ait une cible d’action principale, de nombreux MAE possèdent des mécanismes d’action accessoires qui peuvent participer à l’expression clinique du surdosage. Le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants, principal mécanisme d’action de la carbamazépine (Tégrétol°) et de la phénytoïne (Dihydan°, Dilantin°), l’est également pour la lamotrigine (Lamictal°), l’oxycarbazépine (Trileptal°) et le lacosamide (Vimpat°) et participe à l’action multifactorielle du topiramate (Epitomax°) et probablement à celle du zonisamide (Zonégran°) ; c’est un mécanisme d’action accessoire pour le valproate. Ce mécanisme d’action est responsable d’un effet stabilisant de membre dont les conséquences cardiaques (notamment les troubles de conduction intra-ventriculaire) ou neurologiques (convulsions) sont redoutés en cas d’intoxication aiguë.

Les données concernant les intoxications aiguës par la carbamazépine et la phénytoïne sont nombreuses et font état principalement de troubles neurologiques à type de coma volontiers retardé de plusieurs heures, de manifestations choréo-athétosiques et de convulsions ; les troubles cardiaques sont rares et sont l’apanage des intoxications massives ou des surdosages par voie intra-veineuse pour la phénytoïne. Bien que dérivé de la carbamazépine, l’oxcarbazépine serait à l’origine d’intoxication aiguë moins sévères (troubles isolés de la conscience) en raison de sa qualité de prodrogue nécessitant une activation métabolique par des voies saturables ; cependant les observations publiées restent encore peu nombreuses. Les intoxications aiguës par la lamotrigine semblent majoritairement bénignes (somnolence, troubles cérébelleux, troubles digestifs) ; quelques rares cas de convulsions ont été rapporté chez des patients, épileptiques ou non, et une seule observation publiée mentionne un discret élargissement du QRS. Il n’existe aucune donnée concernant les conséquences d’une intoxication aiguë par le lacosamide à l’exception d’une intoxication polymédicamenteuse sévère (coma, convulsions, hypotension) d’évolution favorable associant, chez une épileptique traitée, 12 g de lacosamide à d’autres MAE et pour laquelle seul un allongement de l’espace PR, sans autre anomalie électrocardiographique, a été spécifiquement attribué au lacosamide en raison des données des essais cliniques impliquant la forme injectable.

Les quelques rares cas d’intoxications aiguës par le topiramate publiés récemment ne sont pas susceptibles de modifier notre évaluation de septembre 2007 ( cf VIGItox n°35) mais renforcent la nécessité d’une surveillance hospitalière de quelques heures en raison du risque de convulsion précoce, notamment en cas d’ingestion massive.

Seul 2 cas d’intoxication polymédicamenteuse impliquant du zomisamide ont été rapportés. Un cas rapportant un coma avec dépression respiratoire, bradycardie et hypotension chez une patiente de 26 ans ayant ingéré une quantité inconnue de zonisamide et de clonazépam. Un cas rapportant un décès chez une patiente de 18 ans, épileptique traitée, ayant ingéré 4,8 g de zonisamide et ayant présenté un état de mal épiletique, un coma puis un arrêt cardiaque ; la présence de diphenhydramine, de mirtazapine et de caféïne dans les urines n’ont pas permis de conclure formellement à la responsabilté du zonisamide. En ce qui concerne les intoxications aiguës par le valproate, la survenue de convulsions doit faire rechercher des perturbations métaboliques liées à un dysfonctionnement mitochondrial ( cf VIGItox n°21) alors que son éventuel effet stabilisant de membrane pourrait participer aux troubles cardiaques observés dans les intoxications massives s’accompagnant de taux plasmatiques de l’ordre de 1000 mg/L.

Malgré un mécanisme d’action pouvant faire redouter un risque toxique majeur, les conséquences de ces intoxications aiguës restent principalement liées aux effets neurologiques (coma, convulsions) partagés par la plupart des MAE sans spécificité quant à leur mode d’action. Cependant, la prudence s’impose pour le lacosamide et le zomisamide en raison du manque de données.

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