Fiche technique : Les nanoparticules : vers une nouvelle discipline, la nanotoxicologie ?

Les nanoparticules (NP) ou ENMs (engineered nanomaterials) sont des particules fabriquées industriellement dont la structure comporte au moins une dimension inférieure à 0,1 µm ou 100 nm. Ce sont essentiellement des particules minérales, dont les applications sont multiples (industries cosmétique, aéronautique, automobile, électronique, chimie et matériaux, secteur de la santé…) :

  • Dioxyde de titane (TiO2) : filtre solaire anti-UV, catalyse thermique, façades autonettoyantes, épuration d’air,...
  • Noir de carbone (NC) : pneumatiques, encres, pigments, peintures, vernis, durites…
  • Nanotubes de carbone (CNT: Carbon Nanotubes) : monofeuillets (SWCNT : single-walled CNT) ou multifeuillets (MWCNT : multi-walled CNT). Composites et polymères, pneumatiques, aéronautique, électronique (diodes…), articles de sport (raquette, vélo).
  • Nanoargiles : fabrication d’emballages, industrie agroalimentaire, synthèse des matières plastiques (agent anti-feu).
  • Silice synthétique : pneumatiques.
  • Alumine(s) : éclairage, cristaux artificiels, résines époxy, abrasifs.
  • Terres rares : oxyde de cérium (catalyseur dans les pots catalytiques), samarium (fabrication d’aimants permanents), terres rares à propriétés optiques : luminophores d’écrans de télévision couleur, éclairage fluorescent, marquage de signalisation, radiographie médicale.
  • Autres : métaux (argent, or, platine, cuivre, SiO2), fullerènes C60, céramique, biopolymères (polystyrène, nylon, résines).

Le développement industriel exponentiel des nanomatériaux implique de nouvelles expositions professionnelles et environnementales. De nombreuses interrogations s’en suivent quant aux effets sanitaires possibles, mais le manque d’études épidémiologiques ne permet pas aux toxicologues d’établir une évaluation solide du risque sanitaire des NP. Chez l’homme, seules les études de pollution atmosphérique sont disponibles. Les données expérimentales, qui montrent des effets biologiques des NP sur les appareils respiratoire et cardiovasculaire, incitent à la prudence. Les inquiétudes reposent sur le fait qu’un composé non toxique sous forme micrométrique comme le dioxyde de titane est susceptible de le devenir lorsqu’il est sous forme nanométrique. Les NP sont diverses et la nanotoxicologie se tourne vers l’évaluation des NP en prenant en compte leurs propriétés spécifiques : structure, biocinétique, biopersistance dans les tissus et caractéristiques physicochimiques (concentration surfacique, degré d’agrégation et réactivité de surface).

Toxicité expérimentale

Une revue de la littérature récente a colligé près de 428 études publiées concernant 965 NP. Toutefois, les études expérimentales disponibles, in vitro et in vivo (rongeurs), concernent essentiellement le dioxyde de titane et les nanotubes de carbone.

Effets sur le système respiratoire :

  • Effet pro-oxydant in vitro (SWCNT, NC, TiO2)
  • Effet pro-inflammatoire, formation de granulomes épithélioïdes (SWCNT, TiO2)
  • Fibrogenèse : fibrose pulmonaire (CNT purifiés)

Effets sur le système cardiovasculaire :

  • Lésions dose-dépendantes de l’ADN et augmentation du stress oxydatif in vitro sur cellules endothéliales aortiques humaines (CNT, TiO2) et in vivo au niveau de l’aorte chez la souris (SWCNT)
  • Perturbations des médiateurs de l’inflammation dans les cellules cardiaques (dès 7 jours d’exposition) in vivo (CNT)
  • Lésions endothéliales et progression accrue de l’athérosclérose in vivo (SWCNT)
  • Effet prothrombotique in vivo (instillation intratrachéale de TiO2 chez le rat)

Cancérogénicité :

En l’état actuel des connaissances, il est impossible d’exclure la possibilité d’effets génotoxiques, mutagènes et/ou cancérogènes de certaines NP.

Peu d’études ont évalué la génotoxicité des NP in vitro et les résultats sont parfois contradictoires : pour les NP de TiO2 le test d’Ames et le test d’aberrations chromosomiques sont négatifs, alors que les tests sur cellules humaines lymphoblastoïdes sont positifs à certaines concentrations. 

Des études animales ont mis en évidence un effet cancérogène chez le rongeur exposé au TiO2 nanométrique. L’excès de cancers pulmonaires observé a conduit le CIRC à modifier la classification du TiO2 en 2006, de classe 3 (« ne peut être classé du point de vue de sa cancérogénicité ») en classe 2B (« cancérogène possible pour l’homme »).

Les caractéristiques physiques des MWCNT sont proches de celles de certaines fibres minérales d’amiante. Une étude japonaise a montré qu’une administration intrapéritonéale unique de MWCNT induisait des mésothéliomes péritonéaux chez la souris. Les MWCNT inhalés sont-ils capables de migrer jusqu’aux sites sensibles situés au niveau du mésothélium pleural ?

Toxicocinétique

  • Par inhalation : les phénomènes de passage de NP in vivo à travers l’épithélium pulmonaire vers la circulation sanguine et les ganglions lymphatiques sont préoccupants. Ce passage semble d’autant plus important que le diamètre des NP est faible (< 2 nm). Les principaux organes de stockage des NP sont le poumon, le foie, la rate, les reins, le cerveau, les testicules et le thymus. Chez l’homme, cette translocation est contestée. Cependant, une étude chez 5 volontaires sains a montré un passage systémique de NP radiomarquées. Une étude chez le rat par inhalation a retrouvé des NP dans le cerveau, le cervelet et le bulbe olfactif (deux hypothèses ont été évoquées : translocation neuronale via le bulbe olfactif, ou translocation pulmonaire puis passage à travers la barrière hémato-encéphalique).
  • Par voie digestive : un transfert de NP ingérées a été démontré in vivo pour les CNT et les NP d’or colloïdal : les organes cibles sont le foie, les reins, la rate, les poumons, et le cœur. Cette voie d’exposition est importante à considérer en raison des phénomènes de déglutition des particules inhalées chez l’homme. Ces résultats doivent être complétés.
  • Par voie cutanée : des études chez l’homme sur peau saine ne montrent pas de passage transcutané. La pénétration jusqu’au derme est négligeable, excepté le long des follicules pileux. Des études ont cependant montré un faible passage transcutané de TiO2, qui se ferait par frottement ou sur peau lésée.
  • Barrière placentaire : une étude chez des rates gestantes a montré que des NP de 1,4 nm pouvaient s’accumuler dans le placenta, ainsi que chez le fœtus, en faible quantité, franchissant la barrière placentaire.

Peu de données disponibles chez l’homme

La déposition des particules dans l’arbre respiratoire humain a été étudiée en fonction de la granulométrie des particules inhalées. Les NP de diamètre compris entre 10 et 100 nm se déposent majoritairement dans les alvéoles pulmonaires, dans une proportion nettement supérieure à celle des particules micrométriques. La majorité des particules les plus fines (1 nm) se dépose dans la région nasopharyngée.

Les études humaines en exposition contrôlée montrent que la fraction déposée des NP est augmentée chez les personnes atteintes de BPCO, lors de l’exercice physique, et chez les asthmatiques. L’exposition de sujets asthmatiques à 10 µg/m3 de carbone nanométrique pendant 2 heures est restée sans effet, tandis que des sujets sains exposés à 50 µg/m3 ont présenté une obstruction transitoire des petites voies aériennes.

Les effets sur la santé des NP ne sont pas documentés par des études épidémiologiques réalisées en milieu de travail, à l’heure actuelle. Une publication coréenne récente rapporte 7 cas d’atteinte respiratoire (pneumopathie interstitielle) chez des femmes exposées depuis 5 à 13 mois à des aérosols de NP de polyacrylates dans des solvants organiques, mais les expositions aux NP (ainsi que les coexpositions) sont insuffisamment documentées dans cette étude et la responsabilité des NP reste incertaine.

On ne dispose que d’études de pollution atmosphérique, concernant les expositions aux particules micrométriques et ultrafines (PUF) en air ambiant (particules diesel). Elles semblent montrer, pour certains groupes de population, un impact des PUF sur les appareils respiratoire et cardiovasculaire. Une morbidité accrue chez les personnes sensibles (enfants, asthmatiques, coronariens) a été rapportée. Une étude de mortalité américaine a mis en évidence une association entre les expositions aux particules fines (PM2,5) et la mortalité totale. Cependant ces études sont peu nombreuses ; de plus, se pose le problème de l’évaluation des expositions et des nombreux biais possibles (co-expositions à d’autres polluants atmosphériques et/ou au tabac).

Conclusion

La nanotoxicologie est en construction ; elle repose sur une approche multidisciplinaire. Les données disponibles, encore peu nombreuses, sont disparates et parfois contradictoires. Les études expérimentales in vitro et in vivo ont montré des effets biologiques sur les appareils respiratoire (lésions de l’ADN, effets pro-oxydants, pro-inflammatoires et profibrosants) et cardiovasculaire (effets prothrombotiques et pro-athérogènes). Leur interprétation doit rester très prudente, car l’extrapolation à l’homme est difficile : utilisation de doses très élevées, administrations uniques ou de courte durée, étude des effets à court terme, ce qui est très différent des conditions réelles d’exposition chez l’homme, qui sont au contraire chroniques et à faible dose.

Les inquiétudes actuelles reposent d’une part sur le fait qu’un composé non toxique sous forme micrométrique pourrait le devenir sous forme nanométrique (effet cancérigène du dioxyde de titane nanométrique pour le poumon du rongeur), et d’autre part sur les données animales montrant un passage, certes faible, des NP par voie respiratoire et digestive, mais pouvant conduire à d’éventuels effets systémiques. Chez l’homme, la translocation des NP dans le compartiment sanguin est davantage contestée.

A ce jour, il n’existe pas d’étude épidémiologique réalisée en milieu de travail. L’évaluation des expositions professionnelles butte sur des difficultés métrologiques (instruments de mesure non spécifiques de la NP étudiée, stratégies de mesures difficiles à déterminer, bruit de fond, concentrations massiques inappropriées, difficultés d’interprétation…). Très peu de mesures sont actuellement possibles.

En France, seule une note de la Direction Générale du Travail, datée du 18 février 2008, établit des recommandations pour la protection des travailleurs exposés aux NP. Il n’existe aucune VLEP (valeur limite d’exposition professionnelle) pour les NP. En l’absence de texte réglementaire, la démarche de prévention en milieu professionnel repose donc sur des mesures de précaution. De nouvelles études sont nécessaires pour répondre aux nombreuses questions qui se posent.

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