Toxidermies graves sous allopurinol : une complication en partie évitable

L’allopurinol est le premier inhibiteur de la xanthine oxydase qui ait été mis sur le marché, il y a plus de 40 ans. S’il est globalement bien toléré, les toxidermies sévères qui lui sont associées, constituent un risque majeur lors de son utilisation. Ainsi, l’allopurinol est actuellement la première cause de toxidermie bulleuse grave (syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson) en Europe et l’un des premiers pourvoyeurs de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) dans le monde ( cf Vigitox n°41).

A partir des cas de toxidermies graves (DRESS et toxidermies bulleuses graves) notifiés sur une période de3 ans au réseau des CRPV, l’incidence de ces effets indésirables peut être estimée à 1 cas pour 1400 à 2300 nouveaux patients traités. En effet, bien que quelques cas de survenue tardive restent possibles, ces atteintes apparaissent majoritairement dans les 2 mois suivant le début du traitement. Il faut également rappeler la gravité de ces pathologies puisque, dans cette même étude, le taux de mortalité des DRESS sous allopurinol était évalué à 7,7 % et celui des syndromes de Lyell à 48,3 % ce qui est conforme aux données de la littérature. De plus, près de 60 % de ces cas étaient évitables puisqu’ils survenaient chez des patients auxquels l’allopurinol était prescrit essentiellement pour une hyperuricémie asymptomatique (< 90 mg/l) ou une simple suspicion de goutte, c'est-à-dire en dehors de ses indications validées. Ce mésusage massif de l’allopurinol, retrouvé dans toutes les séries de cas de toxidermies graves à l’allopurinol publiées, n’est que le reflet des pratiques de prescriptions. En effet, les quelques études disponibles dans la population générale montre un taux similaire de prescription d’allopurinol dans des indications ne le justifiant pas (hyperuricémie asymptomatique principalement).

Bien que largement décrits dans la littérature, les mécanismes physiopathologiques et les facteurs de risque de ces toxidermies graves ne sont que partiellement connus.

Parmi les facteurs de risque validés, on retrouve :

  • le groupe HLA : plusieurs études pharmacogénétiques montrent que, dans les populations asiatiques, HLA-B*5801 est retrouvé chez 80 à 100 % des patients atteints de toxidermie bulleuse sous allopurinol contre seulement 9 à 15 % dans la population générale. Ces résultats sont moins probants dans les populations non asiatiques et une seule série européenne mixte a identifié l’haplotype HLA-B*5801 chez 60 % des patients ayant eu une toxidermie bulleuse à l’allopurinol. Ces résultats ne permettent pas pour le moment de proposer un screening systématique dans la perspective d'une première prescription d’allopurinol.
  • la posologie : le rôle favorisant des posologies élevées a été récemment confirmé par une étude comparative avec une dose journalière d’allopurinol significativement supérieure chez les patients ayant présenté une toxidermie bulleuse par rapport aux patients tolérant l’allopurinol.

A l’inverse, d'autres facteurs fréquemment cités ne semblent pas jouer un rôle déterminant :

  • insuffisance rénale préexistante ou coprescription de diurétiques thiazidiques : elles ne prédisposeraient pas à la survenue d’une toxidermie sévère à l’allopurinol. Ainsi, une étude comparative européenne menée en 2008 retrouve une sur-représentation de l’utilisation des diurétiques de l’anse chez les patients traités par allopurinol par rapport aux patients non traités par allopurinol, qu’ils aient ou non présenté une toxidermie sévère. Ceci peut s’expliquer par l’effet hyperuricémiant des diurétiques conduisant à une probabilité plus élevée que dans la population générale d’observer une prescription d’allopurinol chez ces patients.
  • accumulation d'oxypurinol : l’hypothèse du rôle de l’accumulation de l’oxypurinol comme facteur explicatif de la survenue d’une toxidermie n’a jamais été formellement démontrée, et des cas de toxidermies graves à l’allopurinol ont été décrits chez des patients sans
    insuffisance rénale comme chez des patients insuffisants rénaux chez qui l’adaptation de la posologie a été effectuée selon les recommandations.

En conclusion, l’allopurinol est un médicament efficace et peu coûteux dont le profil de tolérance pourrait être largement amélioré par quelques mesures simples telles que :

  • Réserver son utilisation aux seules indications validées, à savoir les hyperuricémies symptomatiques, le traitement de la goutte, les hyperuricuries et
    hyperuraturies, le traitement et la prévention de la lithiase urique et la prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques.
    En dehors de ces indications où l’allopurinol a montré un bénéfice thérapeutique pour les patients, la balance bénéfice/risque de ce médicament
    ne peut être que négative
  • Débuter le traitement à posologie faible et augmenter progressivement celle-ci en fonction de l’uricémie du patient
  • Mettre en garde le patient, lors de l’instauration du traitement, sur le risque de survenue d’une toxidermie dont les premières manifestations peuvent comporter une fièvre, une dysphagie ou un syndrome pseudo-grippal. L’apparition de ces symptômes justifie une interruption immédiate du traitement et une consultation médicale dans les meilleurs délais.

Le contrôle du mésusage de l’allopurinol pourrait permettre à lui-seul de réduire de moitié le nombre de cas de toxidermie grave et la mise en garde du patient de détecter au plus vite ces effets indésirables gravissimes et ainsi d’en améliorer la prise en charge, un retard à l’arrêt du traitement étant associé aux formes les plus graves de ces toxidermies.

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