Accidents immuno-allergiques sous fluindione (Préviscan®) : un risque à prendre en compte dans le choix d’un traitement antivitamine K (AVK)

La fluindione est l’antivitamine K (AVK) le plus utilisé en France puisqu’il représente 70 à 80 % des prescriptions nationales d’AVK, et ce, malgré des données pharmacologiques et cliniques beaucoup plus limitées qu’avec les autres AVK. Elle se distingue des AVK coumariniques (acénocoumarol et warfarine), par sa structure chimique dérivée de l’indanedione, mais également par son profil d’effets indésirables marqué par la survenue d’accidents immunoallergiques.  Les accidents observés sont principalement des réactions d’hypersensibilité retardée incluant des atteintes cutanées isolées, mais surtout des atteintes viscérales qui font toute la sévérité des tableaux.

En 2010, le Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de la Pitié-Salpetrière a comparé les effets de nature immuno-allergique enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) avec les 3 AVK commercialisés en France. Parmi les atteintes cutanées isolées, des observations de vascularite ont été décrites en proportion équivalente pour la warfarine, l’acénocoumarol et la fluindione. On retiendra cependant 7 cas de pustuloses exanthématiques aiguës généralisées (PEAG) attribuables à la fluindione alors qu’aucun cas n’était retrouvé avec les autres AVK. Les PEAG sont des atteintes cutanées sévères, survenant dans un délai généralement court après l’instauration d’un traitement (délai médian de 10 jours) et caractérisées par l’apparition d’une éruption pustuleuse associée à une hyperleucocytose à neutrophiles et à une fièvre.

Bien que des atteintes viscérales puissent rarement s’observer dans les PEAG, l’évolution de cette toxidermie est dans la très grande majorité des cas rapidement favorable. Surtout, cette étude montrait que près de 17 % des atteintes cutanées graves signalées avec la fluindione étaient des DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, cf. Vigitox n°41) alors que cette toxidermie ne représentait que 3 à 4 % des cas notifiés avec la warfarine ou l’acénocoumarol. Ce risque de DRESS avec la fluindione est largement confirmé et plusieurs cas ont été récemment publiés. Ainsi, le CRPV de Bordeaux a recensé 36 cas de DRESS attribuables à cette molécule et notifiés au réseau des CRPV sur une période de 9 ans, dont deux cas marqués par une réintroduction positive.  Finalement, une étude menée en 2012 dans la BNPV par le CRPV de Tours et portant sur une période de 3 ans a identifié la fluindione comme étant le 6ème médicament le plus fréquemment associé à la survenue d’un DRESS.

Des atteintes viscérales isolées pour lesquelles un mécanisme immuno-allergique est suspecté ont également été rapportées. Il s’agit notamment d’atteintes hépatiques aiguës, le plus souvent de type cytolytique, mais des atteintes cholestatiques ont aussi été décrites. Elles surviennent habituellement dans un délai de quelques semaines après le début du traitement et une réintroduction positive a été rapportée dans quelques cas. Les atteintes rénales s’intègrent elles aussi probablement dans un processus immunitaire puisque lorsqu’une biopsie est réalisée, l’histologie est en faveur d’une néphrite interstitielle immuno-allergique. Dans une série de 24 cas publiée en 2012, le délai moyen de survenue de l’atteinte rénale était de 12 semaines après le début du traitement.  Il est important de retenir que les séquelles rénales à type d’insuffisance rénale chronique et nécessitant parfois le recours à la dialyse, étaient fréquentes, touchant 16 de ces 24 patients.

Bien que ces cas d’atteintes hépatiques ou rénales soient présentés comme des atteintes isolées, on note parfois la présence concomitante d’autres symptômes pouvant faire évoquer un diagnostic de DRESS. Par exemple, dans la série sus-citée, un quart des patients présentaient également une éruption cutanée généralisée, 20 % une fièvre, 30 % une hyperéosinophilie et 37 % une atteinte hépatique associée. Il faut donc retenir que s’il existe bien d’authentiques manifestations rénales ou hépatiques isolées, associées à la fluindione, une telle symptomatologie devrait faire systématiquement rechercher un DRESS.

Quelque soit le type d’atteinte (PEAG, DRESS, hépatite, néphrite interstitielle…), l’arrêt immédiat de la fluindione est le préalable indispensable à une prise en charge plus spécifique et la reprise de ce traitement sera définitivement contreindiquée.  Dans la mesure où il n’existe actuellement pas de cas confirmé de réaction croisée avec les autres AVK, un traitement anticoagulant pourra être repris avec un AVK coumarinique. A distance, la réalisation d’un bilan immuno-allergologique incluant des tests cutanés peut permettre de confirmer la responsabilité du traitement par fluindione, notamment en cas de DRESS, dans la mesure où ceux-ci semblent très fréquemment positifs.

En conclusion, les atteintes immuno-allergiques, déjà connues avec la phénindione, autre dérivé de l’indanedione aujourd’hui retiré du marché, sont des complications rares de la fluindione, mais importantes à prendre en compte dans le choix de la prescription d’un AVK en raison de la gravité potentielle de ces accidents. Commercialisée exclusivement en France, les données d’efficacité et de sécurité disponibles avec la fluindione sont pauvres puisque la majorité des études cliniques ont été conduites avec la warfarine qui domine le marché mondial. Dès lors, en l’absence d’avantage bien démontré de cette molécule par rapport aux autres AVK, on peut s’interroger sur le bien-fondé du recours préférentiel à la fluindione dans notre pays.

Il parait légitime de privilégier l’utilisation d’un autre AVK lors de la mise en route d’un traitement. Si la fluindione est malgré tout choisie, une surveillance étroite et une mise en garde des patients quant à l’apparition possible des ces manifestations (éruption cutanée, atteinte rénale, hépatique…) au cours des premières semaines de traitement est indispensable.  En effet, ces manifestations surviennent majoritairement dans les 2 mois suivant l’instauration du traitement.

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