Effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à proton (IPPs) : quoi de neuf ?

Des réactions d’hypersensibilité à connaître et à explorer

Plusieurs publications confirment qu’une réaction aiguë d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique) attribuable à un IPP peut être utilement explorée par des tests cutanés à lecture immédiate qui permettent aussi d’évaluer le risque de réactions croisées. Il faut donc les proposer systématiquement pour envisager les alternatives.

Le risque de toxidermie bulleuse grave ou de DRESS est exceptionnel. Une étude épidémiologique retrouve une association significative avec le pantoprazole, et l’analyse des cas notifiés à la FDA suggère un risque possible pour le lanzoprazole et l’oméprazole. Dans ces toxidermies, les tests cutanés à lecture retardée sont fréquemment positifs avec les IPP et permettent de confirmer leur implication.

Les IPPs sont la première cause médicamenteuse de néphrite tubulo-interstitielle aiguë. Le diagnostic est parfois retardé, cette étiologie n’étant souvent envisagée que tardivement. Ce délai à l’arrêt est d’autant plus préjudiciable qu’il serait associé à un risque d’insuffisance rénale chronique.

Le risque de cytopénie (thrombopénie, anémie hémolytique et plus volontiers neutropénie) reste anecdotique et de mécanisme inconnu. Une seule publication fait état d’une neutropénie récidivante avec 2 IPPs différents.

Conséquences possibles de l’effet pharmacologique

L’hypochlorhydrie liée à un traitement prolongé pourrait favoriser la prolifération de germes pathogènes et des complications infectieuses. Deux méta-analyses (plus de 300.000 patients) ont confirmé que les IPP sont associés à une augmentation d’environ 70% du risque de colite à Clostridium difficile, risque encore majoré en cas d’association avec un antibiotique. Un risque plus faible, mais de même nature, noté avec les autres antisécrétoires (anti-H2) est en faveur de cette association et du mécanisme physiopathologique avancé. En revanche, l’augmentation du risque de pneumopathies communautaires reste controversé. Si une méta- analyse conclut à une augmentation modeste du risque (environ 30%) avec un effet dose- dépendant évocateur, elle retrouve à l’inverse un risque plus important pour les traitements courts (<30 jours), suggérant une association coïncidente. Cette hypothèse est renforcée par l’identification, dans certaines études, d’associations statistiques variées entre la prise d’IPP et des pathologies n’ayant pas de lien évident entres elles ou non expliquées par les effets pharmacologiques des IPP (p.e. infections urinaires, thromboses veineuses, infections cutanées…), ce qui suggère plutôt un rôle prépondérant du terrain sous-jacent.

L’inhibition de la pompe à proton des ostéoclastes, démontrée in vitro, et l’influence des modifications du pH gastrique sur l’absorption du calcium, ont fait rechercher une augmentation du risque de fracture, liée à la prise prolongée d’IPP. Si les biomarqueurs du métabolisme calcique et osseux n’étaient pas modifiés dans une étude, ces résultats sont à pondérer car il s’agissait de patients jeunes, exposés seulement 3 mois à un IPP. Les méta- analyses montrent une augmentation d’environ 30% du risque de fracture, mais soulignent l’hétérogénéité des études et les discordances selon les doses et la localisation des fractures, ce qui rend ces résultats très incertains.

Interactions médicamenteuses : réfutation et confirmation

La diminution de l’effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel par l’oméprazole, objectivé ex vivo, a été attribué à une diminution de la formation de son métabolite actif par l’IPP. Ce constat a conduit à s’interroger sur les conséquences cliniques de cette inefficacité potentielle. Le surcroît d’évènements thrombotiques chez les patients prenant conjointement un IPP et du clopidogrel retrouvé dans les premières études pharmaco-épidémiologiques était en faveur de cette hypothèse, mais ces résultats n’ont pas été confirmés par des études plus robustes, dont un essai clinique randomisé (clopidogrel avec ou sans oméprazole) qui retrouve en outre un bénéfice de l’association sur la réduction du risque hémorragique gastro-intestinal. De plus, l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire constatée chez des patients recevant des IPP sans antiagrégant suggère plutôt l’importance du terrain ou de facteurs confondants liés à leur pathologie sous-jacente. Cette interaction a été supprimée du thésaurus de l’ANSM.

En revanche, plusieurs publications confirment que les IPP peuvent majorer la toxicité des fortes doses de méthotrexate et de son métabolite en retardant leur élimination. L’association d’un IPP au méthotrexate haute dose est donc déconseillée, et une substitution par un anti-H2 est préférable.

En conclusion , le faible risque d’effet indésirable avec les IPPs ne doit pas faire oublier les questions qui persistent sur les risques en cas de traitement prolongé, ce qui justifie de bien peser la pertinence d’un renouvellement régulier de ces prescriptions.

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