Fiche technique : Médicaments et réactions d'hypersensibilité : rôle des sensibilisations croisées

La plupart des médicaments peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité. Malgré l’absence de donnée épidémiologique fiable, on admet que ces réactions représenteraient une part notable (10 à 20 % ?) des effets indésirables médicamenteux. Cette fréquence amène souvent à évoquer l'hypothèse d'une sensibilisation croisée entre 2 molécules proches.

Immuno-allergie vs. pseudo-allergie

Les réactions d'hypersensibilité relèvent de 2 situations pathogéniques bien différentes : l'hypersensibilité à médiation immunologique (ou "immuno-allergie") qui met en jeu les capacités de reconnaissance et de mémoire du système immunitaire et, l'hypersensibilité à médiation non-immunologique (ou "pseudo-allergie") due à la libération des mêmes médiateurs, mais par des mécanismes uniquement pharmaco-toxicologiques. Dans le premier cas, un contact sensibilisant préalable est indispensable pour évoquer la survenue d'une réaction immuno-allergique après un contact ultérieur (mais pas forcément le suivant) avec le même antigène. En l'absence de contact antérieur, et en raison des mécanismes hautement spécifiques de reconnaissance et de mémoire immunologique, seule une sensibilisation croisée avec une molécule très proche peut conduire à une telle réaction. C'est pourquoi, contrairement à l'idée reçue, ces réactions croisées sont, en pratique, tout à fait exceptionnelles. En cas de réactions pseudo-allergiques, la mise en jeu du même mécanisme pharmaco-toxicologique peut en revanche expliquer la survenue de réactions similaires avec des médicaments de la même famille : les réactions croisées entre aspirine et anti- inflammatoires non stéroïdiens est sont l’illustration. La structure chimique de ces molécules est suffisamment différente pour exclure toute sensibilisation, tandis qu'elles exercent un effet proche sur la production de leucotriènes, médiateurs impliqués dans les réactions observées.

Groupement aminé en para

Les réactions immuno-allergiques reposant sur une sensibilisation croisée entre 2 molécules porteuses d'un groupement aminé en para sont bien connues. Même si le mécanisme intime en est encore discuté, il est admis que ces molécules sont biotransformées en métabolites réactifs qui jouent le rôle d'haptènes en se liant de manière solide (essentiellement covalente) à des protéines porteuses pour devenir immunogéniques et induire une sensibilisation. Lors d'un nouveau contact avec la même molécule ou une autre portant un groupement aminé en para, les mécanismes de reconnaissance immunologique conduisent à une réaction clinique d'hypersensibilité (choc anaphylactique, asthme, eczéma de contact…). De nombreux cas de réactions croisées ont été rapporté avec des molécules ayant des utilisations très variées : anesthésiques locaux à fonction ester comme les dérivés de l'acide para-amino- benzoïque (benzocaïne, procaïne, tétracaïne), mais pas les anesthésiques locaux de type amide (lidocaïne, prilocaïne, mepivacaïne), sulfamides (antibactériens ou hypoglycémiants, sans oublier le furosémide qui, chimiquement, est un sulfamide), produits de teinture capillaire (para-phénylène-diamine, para-toluène-diamine), colorants textiles ou alimentaires (para- amino-azobenzène, amino-azotoluène)… On peut ainsi se sensibiliser à un produit de teinture capillaire (responsable par ailleurs de l'asthme des coiffeuses) et présenter un choc anaphylactique dans les minutes qui suivent une première injection de furosémide.

Cetuximab et viande rouge

Le cetuximab (Erbitux°) est un anticorps monoclonal indiqué dans le traitement de cancers colorectaux et de la tête et du cou. Des réactions sévères d'hypersensibilité ont été décrites chez 1 à 20% des patients traités. Leur survenue dès la première injection intraveineuse conduisait logiquement à ne pas retenir l'hypothèse d'une réaction immuno-allergique, bien que le tableau clinique soit très évocateur d'une réaction anaphylactique à IgE. Des tests spécifiques ont permis de révéler l'existence d'anticorps IgE anti-cetuximab chez ces patients, mais aussi chez des témoins n'ayant jamais reçu le cetuximab. Il s'est avéré que ces IgE étaient dirigées contre un oligosaccharide de la chaîne lourde du cetuximab : le galactose- α-1,3-galactose (alpha-gal). La démonstration d'une sensibilisation antérieure à l'alpha-gal rendait donc possible le diagnostic de réaction immuno-allergique induite dès la première administration de cetuximab. Restait à déterminer l'origine de cette sensibilisation. On a pu démontrer le rôle de l'alpha-gal dans les rares cas d’allergie à la viande rouge qui se manifestent par des réactions de type anaphylactique, retardées de quelques heures après la consommation. La boucle semblait bouclée : la sensibilisation par le biais de la viande rouge conduirait à l'apparition d'IgE anti-alpha-gal responsables des réactions anaphylactiques dues au cetuximab. On a même proposé d'utiliser le cetuximab comme allergène pour les tests cutanés du diagnostic d’allergie à la viande rouge. Cependant, la fréquence très variable des réactions induites par le cetuximab reste mal élucidée : traduit-elle simplement la variabilité géographique de l'allergie à la viande rouge (notamment entre le Nord-Est et le Sud des Etats-Unis) ? Une autre hypothèse suppose une sensibilisation à l'alpha-gal consécutives aux piqûres par certaines tiques et conduisant soit à une allergie à la viande rouge, soit à une réaction anaphylactique au cetuximab, dans les 2 cas par le biais d'IgE anti-alpha-gal préexistantes. La question n'est toujours pas tranchée.

Pholcodine et curares

L’incidence des réactions anaphylactiques per-anesthésiques a été récemment estimée à 184 cas/million de personnes exposées en France, les curares en étant la première cause. Le rôle d'IgE dirigées contre les curares a été largement démontré par les bilans allergologiques réalisés à distance de l'accident. Cependant, la réaction anaphylactique survient lors de la première administration d'un curare chez 75% des patients. Force est donc d'évoquer le rôle d'une sensibilisation croisée.

Diverses hypothèses ont été proposées. La première, dans les années 1980, était basée sur des études de relation structure/activité suggérant la possibilité d'une sensibilisation croisée par le biais d'ions ammoniums quaternaires et amines tertiaires, retrouvés à la fois dans les molécules de curares et dans divers produits alimentaires, cosmétiques et désinfectants très répandus, permettant au passage de proposer une explication à l'incidence plus élevée d'environ 30% des réactions anaphylactiques aux curares chez la femme. Cette hypothèse n'a jamais reçu de confirmation convaincante, pas plus d'ailleurs que le rôle parfois évoqué d'une sensibilisation croisée par le biais de la phosphorylcholine, présente dans les parois de certains nématodes, helminthes et champignons microscopiques.

L’hypothèse d’une sensibilisation croisée avec la pholcodine, dérivé morphinique utilisé pour ses propriétés antitussives et dont la structure comporte 2 ammoniums quaternaires, est évoquée depuis peu. La constatation d’une incidence de réactions anaphylactiques aux curares 10 fois plus élevée en Norvège qu'en Suède, a conduit à rechercher une explication.  Il s’est avéré que la pholcodine était le seul produit encore utilisé en Norvège et possédant des épitopes ammoniums quaternaires susceptibles d’induire une sensibilisation avant administration de curares. Des IgE anti-ammoniums quaternaires ont été retrouvés chez 5 à 10% des norvégiens testés, mais aucun chez les suédois. Cette différence pouvait s'expliquer par le retrait du marché suédois des spécialités à base de pholcodine en 1989, mesure prise par la Norvège en 2007. Une étude a alors permis de mettre en évidence, dans la population norvégienne, une diminution rapide de la prévalence des IgE reconnaissant les ammoniums quaternaires en moins de 2 ans et une diminution des cas de réactions anaphylactiques aux curares après la 3ème année. En 2011, sur la base de ces résultats, l'Afssaps a décidé de restreindre l’utilisation des spécialités contenant de la pholcodine, tandis que l'agence européenne du médicament (EMA) considérait que le lien entre exposition à la pholcodine et sensibilisation aux ammoniums quaternaires n’était pas suffisamment établi. On peut raisonnablement conclure que le mécanisme de la sensibilisation aux curares n'est pas élucidé et que des facteurs environnementaux, qui restent à mieux déterminer, sont susceptibles d'interférer dans la survenue de cette sensibilisation.

Conclusion

Les sensibilisations croisées à l'origine de réactions d'hypersensibilité médicamenteuses sont exceptionnelles. Cela tient avant tout aux mécanismes de reconnaissance et de mémoire immunologiques mis en jeu, qui sont extraordinairement spécifiques (n'oublions pas qu'ils permettent de discriminer 2 grosses molécules qui ne diffèrent éventuellement que par la présence ou l'absence d'un groupement chimique, ce qui est couramment mis à profit pour développer des méthodes de dosage). Les réactions croisées entre molécules porteuses d'un groupement aminé en para sont sans doute une exception à cette règle. A l'opposé, les 30 années de recherche sur les sensibilisations croisées entre ammoniums quaternaires illustrent la difficulté de cette question ; tout comme les réactions croisées entre béta-lactamines : le risque d’hypersensibilité à une pénicilline ou une céphalosporine est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de réaction à une autre béta-lactamine, sauf dans le cas des céphalosporines de 3ème génération, probablement parce leur structure chimique diffère un peu plus de celle des autres béta-lactamines. Enfin, le cas exemplaire du cetuximab montre qu'un phénomène complètement inattendu est toujours possible ce qui doit conduire à rester vigilant et ouvert à des explications pathogéniques pourtant a priori improbables.

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