Azathioprine et allaitement

L’azathioprine (AZA, Imurel® ) est un immunosuppresseur surtout utilisé actuellement dans des pathologies auto-immunes ou inflammatoires chroniques telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), les hépatites auto-immunes ou le lupus érythémateux systémique. Dans l’organisme, l’AZA est rapidement clivée en 6-mercaptopurine (6-MP) qui se métabolise notamment en nucléotides méthyl-6-mercaptopurine (Me6-MPN) et 6-thioguanine (6-TGN) qui sont un reflet de l’exposition à l’AZA et à l’origine de sa toxicité hématologique (leuco-neutropénie dose-dépendante, voire aplasie médullaire). La présence d’un déficit enzymatique en thiopurine-méthyltransférase (TPMT) favorise la production de ces dérivés hématotoxiques.

L’utilisation de l’AZA au cours de la grossesse est actuellement jugée acceptable, en notant toutefois que le passage transplacentaire des 6-TGN en fin de grossesse expose à un risque de neutropénie néonatale qui doit être recherchée à la naissance. En revanche, l’allaitement est actuellement une contre-indication chez une femme traitée. L’existence de plusieurs publications rassurantes rapportant des suivis biologiques et cliniques, ainsi que l’expérience du CRPV de Lyon portant sur le suivi prolongé d’une trentaine de bébés allaités par des mères traitées, nous semblent pouvoir remettre en cause cette contre-indication.

Évaluation du passage dans le lait

Des dosages dans le lait réalisés chez 26 patientes recevant des doses de 25 à 200 mg/jour d’AZA ont montré que les concentrations en métabolites étaient inférieures au seuil de quantification dans 15 cas et très faibles (2 à 50 μg/L de 6-MP) dans 11 autres cas. En considérant la concentration lactée la plus élevée, un bébé serait exposé en théorie à 0,75 % de la dose thérapeutique la plus faible de 6-MP.  Ces données montrent donc une exposition nulle ou négligeable des nouveau-nés via le lait maternel.

Évaluation de l’exposition des enfants allaités

Parmi 19 enfants allaités, âgés de 3 jours à 3 mois (dont 5 suivis par le CRPV de Lyon) et ayant bénéficié d’un dosage plasmatique de 6-TGN et Me6-MPN, un seul présentait une concentration faible de Me6-MPN. Ce résultat peut être interprété comme la conséquence de l’exposition in utero puisque obtenu au 3ème jour de vie, hypothèse renforcée par la constatation d’une concentration inférieure au seuil de quantification à J24 de vie malgré la poursuite de l’allaitement et du traitement maternel.

Suivi de l’hémogramme des enfants

Parmi les cas publiés, le suivi hématologique réalisé chez 25 bébés allaités, âgés de 7 jours à 10 mois, était normal dans 21 cas. Dans un cas, une anomalie de l’hémogramme non précisée et asymptomatique a conduit à un arrêt de l’allaitement. Pour 3 autres bébés, les taux de leucocytes ou de neutrophiles mesurés entre 9 jours et 6 semaines étaient à la limite inférieure de la normale. La responsabilité du traitement maternel par AZA pouvait cependant être considérée comme douteuse en raison d’un dosage plasmatique des métabolites négatif dans un cas ou de la normalisation de la NFS dans les 2 autres malgré la poursuite de l’allaitement.

Dans l’expérience du CRPV de Lyon, une NFS réalisée à la naissance a retrouvé une leucopénie modérée et réversible malgré la poursuite de l’allaitement sous traitement maternel dans 3 cas sur 16. Cette anomalie a, là-aussi, été considérée comme le reflet probable de l’exposition in utero. Au total, 20 bébés allaités ont eu un ou plusieurs contrôles de leur NFS après au moins 2 semaines d’allaitement.  La présence d’une neutropénie fluctuante (nadir à 0.5 G/L) et persistante pendant toute la durée de l’allaitement (1,5 mois) n’a été identifiée que dans un seul cas. En l’absence d’autre cause retrouvée, et malgré l’absence de métabolites chez ce nourrisson, l’allaitement a été arrêté et la NFS s’est progressivement normalisée en 4 mois environ. Aucun signe clinique n’a été associé au cours de la neutropénie, mais une virose digestive familiale nécessitant une brève hospitalisation est survenue au moment du sevrage de l’allaitement maternel. Ultérieurement, des épisodes hivernaux d’infections ORL récidivantes mais banales ont été constatés entre 6 et 12 mois de vie et la courbe de croissance était normale à l’âge de 18 mois.

Suivis cliniques des enfants

A l’exception de ce cas, le suivi clinique réalisé sur une durée médiane de 10 mois chez 86 bébés (29 du CRPV) allaités pendant au moins un mois ne mentionne aucun effet indésirable notable, en particulier pas de risque accru d’infections ou d’anomalie de la croissance.  De plus, dans une publication ayant comparé le suivi de 15 enfants allaités par des mères traitées par AZA pour une MICI, à celui de 15 enfants de mères ayant la même pathologie et ne recevant pas de traitement immunosuppresseur, le nombre d’infections, le taux d’hospitalisation et le développement des enfants étaient similaires dans les deux groupes, y compris lors de suivis sur plusieurs années.

En conclusion, ces données sont rassurantes avec une exposition aux métabolites actifs de l’AZA via le lait probablement négligeable et l’absence d’effets indésirables biologiques ou cliniques clairement attribuables aux conséquences de l’allaitement chez pratiquement tous les bébés. Ainsi, il semble raisonnable de lever la contre-indication de l’allaitement chez une patiente fortement motivée par un allaitement maternel, mais ceci nécessitera toujours une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque de l’allaitement, qui doit prendre en compte la posologie d’AZA (peu de données pour des doses > 100 mg/j), la présence d’éventuels traitements immunosuppresseurs associés et l’état de santé du nouveau-né, notamment en cas de prématurité (expérience rassurante mais limitée à une quinzaine de cas) ou devant une cytopénie néonatale. Si un allaitement est décidé, outre la nécessité de réaliser une NFP à la naissance de l’enfant, nous continuons à recommander la réalisation d’une NFS après environ 2 semaines d’allaitement, et systématiquement en cas de signes d’infection, ce qui suppose d’être rapidement alerté par de tels signes chez ces enfants. Naturellement, ces propositions s’appliquent aussi aux traitements par 6-MP (Purinethol®).

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