Etifoxine : identification de nouveaux risques

Le chlorhydrate d’étifoxine ( Stresam® ) est un anxiolytique de structure chimique différente de celle des benzodiazépines, mais avec un mécanisme d’action proche. Ce médicament facilite en effet l’inhibition GABAergique, en potentialisant directement l’activité des récepteurs GABA-A par un site modulateur allostérique différent de celui des benzodiazépines et/ou en stimulant la production de neurostéroïdes qui potentialisent l’activité des récepteurs GABA-A. L’étifoxine est indiquée dans les manifestations psychosomatiques de l’anxiété, telles que la dystonie neurovégétative, notamment à expression cardiovasculaire.  Sa durée de prescription est limitée à 12 semaines et son service médical rendu a été considéré comme faible. Bien que ce médicament soit commercialisé en France depuis 1979, les données relatives à ses effets indésirables étaient jusque-là limitées à un risque de somnolence et de rares cas d’éruption cutanée ou de réactions aiguës d’hypersensibilité (urticaire, oedème de Quincke).

Dans le cadre d’une réévaluation de son rapport bénéfice/ risque, l’analyse des données de pharmacovigilance a permis de faire le point sur sa sécurité d’utilisation et d’identifier plusieurs effets indésirables nouveaux. Après prise en compte de l’ensemble des effets indésirables rapportés au réseau des CRPV et au laboratoire entre 2000 et 2012, 352 cas jugés compatibles avec la responsabilité de l’étifoxine ont été retenus, dont 125 graves (36 %). Il est intéressant de souligner que la plupart des cas ont été notifiés au réseau des CRPV. La répartition des effets indésirables notifiés montre une nette prédominance des affections dermatologiques et des réactions d’hypersensibilité (58,2%), puis des atteintes hépatiques (9,7%), neurologiques (6,5%), gynécologiques (5,1%), digestives (3,4%), psychiatriques (2,8%), des interactions médicamenteuses (3,1%) et des surdosages (3,1%).

La plupart des cas d’effets indésirables dermatologiques et/ou des réactions d’hypersensibilité était représentée par des éruptions cutanées simples et le plus souvent sans signe de gravité.  La notion d’une réintroduction positive avec l‘étifoxine (6 fois sur 8) et l’absence d’autres médicaments suspects dans plus de la moitié des cas renforçaient la plausibilité d’une relation de causalité. Cette analyse a surtout permis d’identifier quelques cas de toxidermies sévères, non listées dans le RCP, tous survenus après des durées d’exposition évocatrices de la responsabilité de l’étifoxine. Parmi eux, l’étifoxine était le seul médicament suspect dans 2 des 5 cas de DRESS, dans 5 des 10 cas d’érythème polymorphe et dans 3 des 5 cas de syndrome de Steven Johnson. L’étifoxine était aussi suspectée dans 4 des 7 cas de vascularite ou de pseudo maladie-sérique rapportés. Enfin, l’analyse des 18 cas de réactions aiguës d’hypersensibilité faisait ressortir un risque possible de réactions anaphylactiques sévères, avec notamment 2 cas de choc anaphylactique.

Parmi les 34 cas d’atteinte hépatique, l’analyse s’est focalisée sur 25 observations d’atteinte aiguë qui permettaient de retenir un rôle possible de l’étifoxine en raison de l’homogénéité du type d’atteinte (cytolytique dans 64% des cas), d’un délai de survenue évocateur (≤ 2 mois dans 92% des cas), de l’absence d’autres médicaments associés suspects (68%) et d’une imputabilité jugée plausible (66%). Si l’évolution a été favorable dans tous les cas documentés, un cas d’hépatite sub-fulminante ayant nécessité une transplantation avait été notifié antérieurement à ce travail, en notant que l’étifoxine avait été poursuivie 5 jours après l’apparition des signes cliniques. Ces observations imposent l’évaluation rapide de la responsabilité éventuelle de l’étifoxine en présence d’une atteinte cytolytique survenant au cours des premières semaines de traitement.

Les autres effets indésirables nouveaux identifiés étaient représentés par :

  • 4 cas de diarrhées sévères avec identification d’une colite lymphocytaire dans 3 cas, l’un étant marqué par une récidive à la reprise de l’étifoxine ;
  • 16 cas de métrorragies survenues dans le mois suivant le début du traitement avec 5 récidives après réintroduction de l’étifoxine ; dans la majorité de ces cas, les patientes étaient sous contraceptif oral et ne présentaient ni autre saignement ni anomalie de l’hémostase identifiée, ce qui permet d’envisager une éventuelle interaction avec la pilule ;
  • quelques autres cas peuvent contribuer à évoquer l’existence d’une interaction médicamenteuse avec diminution de l’efficacité du traitement associé (4 cas d’échec de la contraception orale avec survenue d’une grossesse, 4 cas de diminution de l’INR sous antivitamine K, un cas d’augmentation de la TSH chez une patiente jusque-là bien équilibrée par lévothyroxine et enfin un cas de signes de sevrage en méthadone constatés 12 heures après la prise d’étifoxine), hypothèse restant toutefois à investiguer par des études d’interaction appropriées.

L’identification après plusieurs années de commercialisation de nouveaux indésirables rares par la notification spontanée justifie une fois de plus la pertinence de cette méthode d’évaluation des risques. Par ailleurs, l’absence de cas notifiés d’abus, de détournement d’usage, de dépendance, ou de syndrome de sevrage est un élément rassurant, même s’il n’est pas possible d’exclure ces risques avec les données disponibles. Ainsi, au regard de la consommation encore importante des benzodiazépines et de leurs nombreux risques, notamment chez la personne âgée, il a été considéré que l’étifoxine pouvait constituer une alternative aux traitements anxiolytiques classiques, en soulignant la nécessité de mentionner ces nouveaux effets indésirables rares dans le résumé des caractéristiques de ce médicament.

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