Fiche technique : Metformine et acidose lactique

Dans les années 1970, le retrait du marché de la phenformine, en raison de la survenue d’acidoses lactiques graves, a jeté le discrédit sur la famille des biguanides. Deux décennies plus tard, l’essai clinique UKPDS, bien que de qualité méthodologique médiocre, a imposé la metformine comme traitement de première intention dans le diabète de type 2. La question du risque d’acidose lactique reste posée pour la metformine, mais son caractère exceptionnel, de survenue inopinée au cours d’un traitement chronique prolongé, entrave la vigilance nécessaire à la réévaluation de sa poursuite dans les multiples situations à risque qui jalonnent l’évolution du diabète. Ce risque est à l’origine des nombreuses contre-indications à sa prescription, notamment chez le sujet âgé. Cependant dans cette population, la metformine pourrait avoir un intérêt particulier car, en l’absence de stimulation de la sécrétion d’insuline, elle n’expose pas au risque d’hypoglycémie et aux co-morbidités (chutes…) qui lui sont associées.

Définition et manifestations cliniques de l’acidose lactique

La définition conventionnelle de l’acidose lactique impose la confirmation de 2 critères biologiques : un pH ≤ 7,35 et des lactates ≥ 5 mM/L.  Cependant, sa détection au stade de l’acidose compensée (diminution de la réserve alcaline sans modification du pH) pourrait permettre une prise en charge plus précoce, susceptible d’en améliorer le pronostic. Elle se manifeste initialement par des troubles digestifs (nausées, vomissements et surtout douleurs abdominales), des crampes musculaires et une asthénie sévère, puis par une hyperventilation, une tachycardie, des troubles de conscience (pouvant aller jusqu’au coma) et enfin par l’installation d’un collapsus.

Les étiologies des acidoses lactiques

La production de lactates résulte du catabolisme anaérobie du glucose, seule issue métabolique des cellules dépourvues d’enzymes mitochondriales du cycle de Krebs (cellules sanguines ou de la muqueuse intestinale), mais également des cellules en situation d’hypoxie. Toutes les situations d’hypoxie (en particulier les états de choc cardiogénique, hémorragique ou septique, une anémie sévère…) ou les facteurs susceptibles d’interférer avec la chaîne respiratoire mitochondriale (d’origine génétique, toxique ou médicamenteuse) exposent donc à une hyperproduction de lactates. Le lactate diffuse librement vers le milieu extra-cellulaire et est capté par le foie où il est transformé en glycogène (néoglucogenèse hépatique). Une insuffisance hépatique peut donc également générer une augmentation des lactates en raison d’une incapacité à transformer leur production physiologique.

L’acidose lactique : une plausibilité pharmacologique avec les biguanides

L’action antihyperglycémiante de la metformine repose sur une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de son utilisation périphérique. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, la metformine inhibe la néoglucogenèse hépatique et représente donc un frein à l’épuration des lactates dont elle favorise l’hyperproduction au niveau de la paroi intestinale. Par ailleurs, elle pourrait interférer avec le fonctionnement mitochondrial et favoriser la glycolyse anaérobie majorant la production physiologique de lactates. En l’absence d’accumulation de metformine, les capacités de transformation des lactates au niveau d’un foie normalement fonctionnel resteraient très largement suffisantes pour prévenir l’apparition d’une acidose lactique.

Pharmacocinétique de la metformine

L’absorption digestive de la metformine est incomplète et obéit à un mécanisme saturable. Le pic plasmatique est obtenu en 2,5 heures et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, inférieures à 2 mg/L, sont atteintes en 24 à 48 heures. Petite molécule faiblement liée aux protéines plasmatiques, la metformine subit une diffusion tissulaire, notamment intraérythrocytaire et est captée par un transporteur « organic cation transporter » au niveau hépatique (OCT1) et rénal (OCT2). L’affinité moindre de l’OCT1 pour la metformine que pour la phenformine pourrait expliquer la différence de toxicité entre les 2 molécules. Le polymorphisme génétique de l’OCT1 pourrait modifier à la fois les effets hypoglycémiants et la pharmacocinétique de la metformine dont le volume de distribution varie de 63 à 276 litres. La metformine n’est pas biotransformée et est éliminée par voie rénale sous forme inchangée.

L’acidose lactique en relation avec la metformine : un risque faible, difficile à évaluer

Le diabète de type 2 est, en soi, un facteur de risque d’acidose lactique avec une incidence évaluée aux USA (avant la commercialisation de la metformine) à 9.7 cas pour 100 000 patients-années. L’analyse de la base de données des médecins généralistes britanniques (GPRD) ne confirme pas de surcroît de risque d’acidose lactique chez les patients traités par metformine par rapport à ceux recevant un sulfamide hypoglycémiant (avec respectivement 3.3 cas et 4.8 cas pour 100 000 patients-années). Aucun cas d’acidose lactique n’a été enregistré dans l’analyse poolée (Cochrane) des données de 347 essais cliniques (70490 patients-années), ce qui permet d’approcher l’incidence des acidoses lactiques sous metformine à moins de 4.3 cas pour 100 000 patients-années. Ces données permettent de retenir un risque extrêmement faible au niveau de la population traitée, mais pas d’exclure une augmentation du risque, notamment en cas de non-respect des contre-indications.  Plus de 300 cas cliniques d’acidose lactique ont été publiés et les données des surdosages volontaires, pouvant être assimilées à des données expérimentales humaines, confirment un risque faible mais réel (4.6% d’acidose lactique sévère parmi les 87 cas d’intoxication volontaire rapportées au CAP de Lyon entre 1999 et 2012), principalement pour des doses de l’ordre de 30 g (soit 10 fois la dose thérapeutique journalière maximale).

L’accumulation : un pré-requis à l’acidose lactique en lien avec la metformine

Une metforminémie élevée n’est pas obligatoirement associée à une acidose lactique, mais pour certains auteurs, c’est un prérequis indispensable pour évoquer un lien de causalité avec cette dernière. Cette accumulation devrait être confirmée par un dosage plasmatique et éventuellement par un dosage intraérythrocytaire en cas de prélèvement différé rendant difficile l’interprétation d’un taux plasmatique d’allure « thérapeutique ».  Seule cette accumulation permettrait d’imputer, au moins partiellement, la responsabilité de l’acidose lactique à la prise de metformine. Dans le cas contraire, cette responsabilité devrait être exclue. L’enjeu du diagnostic étiologique, hormis celui répondant aux enjeux de la pharmacovigilance, serait alors pronostique. Une acidose lactique avec une métforminémie basse serait accompagnée d’un taux de mortalité de plus de 50%, alors qu’à l’inverse, une acidose lactique liée à la seule accumulation de metformine, à l’image des situations de surdosage volontaire, aurait un excellent pronostic sous réserve d’une prise en charge adaptée des troubles de l’équilibre acido-basique (cf. VIGItox n°45). La difficulté de l’évaluation de l’imputabilité de la metformine concerne cependant un grand nombre de situations intermédiaires où la cause de l’acidose lactique est probablement multifactorielle et où l’accumulation de metformine peut être un co-facteur, éventuellement déterminant, mais aussi une simple conséquence de l’insuffisance rénale secondaire au bas débit engendré par l’acidose lactique.

L’insuffisance rénale : cause ou conséquence de la toxicité de la metformine ?

Le diabète de type 2 s’accompagne fréquemment d’une insuffisance rénale chronique avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 60 ml/min chez 20 à 30% des patients. Une étude cas-témoin récente souligne par ailleurs un risque d’insuffisance rénale aiguë plus que doublé chez ces patients, malgré un ajustement sur des facteurs prédisposants, tel que l’âge, l’insuffisance rénale pré-existante, l’insuffisance cardiaque ou encore l’HTA. Si quelques cas exceptionnels d’insuffisance rénale aiguë réversible ont été enregistrés dans les suites d’une intoxication volontaire par la metformine chez des sujets a priori en bonne santé et n’ayant présenté ni acidose lactique notable ni troubles digestifs majeurs, la metformine n’est actuellement pas considérée comme un toxique rénal direct. Cependant, elle peut occasionner des troubles digestifs qui, lorsqu’ils sont liés à une acidose lactique, représentent non seulement un facteur de déshydratation, mais également de vasoplégie, susceptibles de retentir sur le débit de filtration glomérulaire.  En raison de son élimination rénale, la clairance de la metformine est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. L’allongement de sa demi-vie d’élimination entraîne une augmentation de sa concentration plasmatique. Afin de limiter un risque d’accumulation, la prescription de metformine est contre-indiquée chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min.  Ce seuil, jugé trop restrictif, fait régulièrement débat et, au Royaume-Uni, l’Institut National de la Santé et d’Excellence Clinique (NICE) autorise la prescription de metformine jusqu’à un DFG de 30 ml/min, avec une réduction de la dose recommandée à partir de 45 ml/min.  La HAS a intégré cette modification dans ses recommandations de janvier 2013 sous réserve de ne pas dépasser une dose journalière de 1500 mg.

En pratique

L’allègement des contre-indications, jugées pour certaines d’entre elles injustifiées et contraignantes, notamment chez le sujet âgé, devrait être évalué de façon rigoureuse et s’accompagner d’une adaptation de la posologie. Il se doit d’être rappelé que certaines situations imposent un arrêt de la metformine avec une reprise conditionnée par la vérification de la fonction rénale. Ces situations sont représentées par l’apparition de troubles digestifs, liés ou non à la metformine, a fortiori dans les situations où la metformine paraissait bien tolérée sur le plan digestif, l’introduction d’un traitement susceptible de modifier le DFG (diurétiques, AINS, IEC…), la réalisation d’un examen radiologique avec produit de contraste, et surtout, toute situation d’agression aiguë (intervention chirurgicale, pré-coma diabétique, infection grave, décompensation d’une insuffisance cardiaque, infarctus aigu du myocarde, atteinte hépatique, …).

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