Association citalopram/escitalopram et neuroleptiques

En décembre 2011, et conformément aux recommandations de l’EMA, l’ANSM a été contrainte de contre-indiquer l’association du citalopram ou de l’escitalopram à d’autres médicaments connus pour entraîner des allongements de l’intervalle QT, dont certains neuroleptiques. Ceci faisait suite à l’identification d’un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT avec ces deux antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), et a aussi conduit à limiter leurs doses maximales, notamment chez les patients âgés de plus de 65 ans, à les contre-indiquer en cas d’allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT et à recommander la prudence en cas de facteur de risque associé de torsades de pointe.

D’une façon générale, l’association de deux médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe est logiquement contre-indiquée. Cependant, le groupe de travail interaction (GTIAM) de l’ANSM a depuis longtemps proposé d’isoler les neuroleptiques, certains antiparasitaires et la méthadone, en limitant le niveau de contrainte entre ces médicaments et d’autres torsadogènes à celui d’association déconseillée. Cette proposition était fondée sur le fait que, soit l’un de ces traitements ne pouvait être interrompu rapidement sans risque (méthadone ou neuroleptique), soit qu’il devait être donné dans une situation d’urgence (antiparasitaire). Dans la mesure où l’actuelle contre-indication citalopram/escitalopram et neuroleptiques semble poser problème à de nombreux praticiens, nous avons souhaité la commenter.

Des études approfondies (mais non publiées) du QTc chez le volontaire sain ont effectivement montré que le citalopram était susceptible d’allonger l’intervalle QT (7,5 ms en moyenne à la dose de 20 mg/j et 16,7 ms à la dose de 60 mg/j). Dans les mêmes conditions, l’escitalopram allonge le QT de façon moins importante (4,3 ms à 10 mg/j et 10,7 ms à 30 mg/j). Ces données ne permettent cependant pas d’extrapoler un risque clinique car on sait que l’augmentation de l’intervalle QTc n’est qu’un critère de substitution imparfait du risque de torsades.

Les données cliniques disponibles confirment le risque de torsades de pointe en cas de surdosage volontaire avec ces médicaments. En revanche, les cas publiés d’allongement du QTc ou de torsades de pointe observés à dose thérapeutique l’ont tous été chez des patients âgés ou ayant des facteurs de risque notoire, notamment une bradycardie, une hypokaliémie ou certaines pathologies cardiaques concomitantes. Une étude épidémiologique récente réalisée à partir d’une base de santé des USA disposant de données sur le QTc et les prescriptions, confirme que les allongements du QTc observés avec le citalopram ou l’escitalopram sont modestes (Castro et al., BMJ 2013 ;346 :f288). Elle indique aussi que la proportion de patients ayant une valeur de QTc anormale (451-500 ms chez les hommes ou 471-500 ms chez les femmes) ou élevée (> 500 ms) est similaire (environ 20% des patients) entre les différents antidépresseurs évalués, tout en confirmant que les doses élevées sont un facteur prédictif pour ces deux antidépresseurs ainsi que pour l’amitriptyline.  Enfin, une étude de cohorte montre que le risque de mort subite cardiaque ou d’arythmie ventriculaire est similaire entre le citalopram et la paroxétine, retenue comme référence en raison d’un profil de risque cardiovasculaire jugé favorable (Leonard et al. Pharmacoépidemiol Drug Saf 2011; 20: 903-13).  Le potentiel torsadogène de ces deux IRS est donc loin d’être avéré en dehors des surdosages.

En pratique, nous suggérons de distinguer trois situations lorsque l’association de ces antidépresseurs et de neuroleptiques pouvant donner des torsades de pointe (cf. liste ci-dessous) est envisagée, en étant conscient de ne pas respecter les recommandations récentes :

  • un patient déjà traité par un tel neuroleptique nécessite l’adjonction d’un antidépresseur : il est alors logique de mettre en avant la contre-indication et d’avoir recours à d’autres IRS ;
  • un patient est équilibré par citalopram ou escitalopram et doit recevoir un neuroleptique : il faut alors recourir à un neuroleptique non torsadogène en première intention. En cas d’urgence (ex. état d’agitation) et si l’un des neuroleptiques précédent n’est pas adapté, nous considérons que le rapport bénéfice-risque de l’association est favorable ;

  • le patient est bien équilibré par l’association, et celle-ci est

    bien tolérée. Il n’y a aucune raison de modifier ce traitement.

Dans tous les cas, il faudra cependant contrôler l’ECG à la recherche d’une bradycardie ou d’un allongement du QT et éliminer des troubles métaboliques (hypokaliémie, hypomagnésémie).

Neuroleptiques retenus comme susceptibles de donner des torsades de pointe : Amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol.

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