Fiche technique : Les anticoagulants oraux directs

Les premiers représentants de cette famille thérapeutique furent le ximélagatran et le mélagatran, son métabolite actif, autorisés en 2004, puis retirés du marché en 2006 pour hépatotoxicité.  En raison de cette ancienneté et plutôt que de parler de «nouveaux» anticoagulants, il convient de préférer l’appellation «anticoagulants oraux directs» (AOD). Actuellement, 3 AOD sont disponibles : un inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa), le dabigatran (Pradaxa®) et 2 inhibiteurs directs du facteur Xa, le rivaroxaban (Xarelto®) et l’apixaban (Eliquis®).

L’engouement actuel pour les AOD tient au fait que, contrairement aux antivitamines K (AVK), leur administration ne nécessite pas de suivi biologique. Leur 1ère AMM a été obtenue dans la prévention des complications thrombo-emboliques après une chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou. Cependant, leur ambition vise au remplacement des AVK dans grand nombre de leurs indications et ces 3 médicaments ont d’ores et déjà été approuvés (quoi que très récemment pour l’apixaban) dans la prévention des AVC et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire. Le rivaroxaban possède une indication dans le traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse et vient d’être approuvé en prévention secondaire du syndrome coronaire aigu. En revanche, l’évaluation du dabigatran (versus warfarine) dans les suites d’un remplaçant valvulaire cardiaque s’est soldée par un excès de complications hémorragiques et a conduit à sa contre-indication formelle dans cette indication. Contrairement aux AVK, l’effet anticoagulant des AOD est très rapide et leur instauration ne doit pas s’accompagner d’une couverture héparinique.

Ces médicaments exposent, comme tout anticoagulant, à un risque hémorragique et/ou thrombotique lié notamment à une dose inadaptée. De plus, le dabigatran pourrait majorer le risque d’infarctus du myocarde (effet collatéral sur certains paramètres de l’hémostase ?). En l’absence d’adaptation thérapeutique conditionnée par une réponse fiable à un test d’hémostase, le schéma posologique a été standardisé. Cette standardisation n’est possible qu’en regard d’un index thérapeutique suffisamment large, lequel est souvent assimilé à un risque faible. Cette standardisation, apparemment confortable, expose le clinicien à plusieurs écueils : un schéma posologique variable en fonction de l’AOD et de son indication, source d’erreur thérapeutique potentielle ; des facteurs individuels de variabilité pharmacocinétique (influence du poids et/ou de l’âge, de l’altération des fonctions rénale et hépatique, interactions médicamenteuses…), peu ou non évalués au cours des essais cliniques ; l’absence de dosage ou de test d’hémostase accessible en routine pour évaluer le retentissement d’une variabilité individuelle ou d’un défaut d’observance… A ceci, s’ajoute l’absence d’antagoniste spécifique, nécessaire en cas de complications hémorragiques avérées ou prévisibles (notamment dans un contexte de chirurgie urgente).

Un risque hémorragique inhérent à toute thérapeutique anticoagulante

En regard des données des essais cliniques, seul l’apixaban serait associé à un moindre risque d’hémorragie majeure par rapport aux AVK. Si ce risque est globalement similaire à celui de la warfarine avec le rivaroxaban et le dabigatran, celui d’hémorragie intracrânienne serait moins élevé au détriment du risque d’hémorragies gastro-intestinales. Une comparaison indirecte des AOD pourrait conduire à préférer l’apixaban (lequel a, par ailleurs, été évalué plus souvent dans des essais de «supériorité»). En l’absence de comparaison directe lors d’un même essai, leur choix respectif ne peut se justifier que par :

Leur modalité d’administration :

Bien que le délai d’action soit semblable (2 h) avec une demivie voisine (17 h pour le dabigatran et 15 h pour le rivaroxaban et l’apixaban), le schéma retenu pour leur évaluation après une chirurgie orthopédique impose une administration très précoce pour le dabigatran (1 et 4 h), plus tardive pour le rivaroxaban (6 à 10 h) et le lendemain pour l’apixaban, ce qui pourrait conduire à privilégier l’apixaban en raison de la mauvaise tolérance digestive au réveil d’une anesthésie générale.

Leur pharmacocinétique :

En raison de son élimination rénale prépondérante (80%), le dabigatran est contre-indiqué dans l’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et sa posologie doit être adaptée si la clairance est < 50 ml/min. En raison d’une moindre élimination rénale du rivaroxaban (33%) et de l’apixaban (25%), il n’existe pas de contre-indication formelle liée à la fonction rénale, mais une adaptation de la posologie est proposée pour le rivaroxaban si la clairance est comprise entre 15 et 30 ml/min. En l’absence d’évaluation dans l’insuffisance rénale sévère (≤ 15 ml/min), aucun d’entre eux ne devrait être prescrit dans ce contexte. La fonction rénale devrait être surveillée pour tous les AOD, notamment en cas d’évènements intercurrents pouvant modifier le débit de filtration glomérulaire (décompensation cardiaque, déshydratation secondaire ou non à un traitement diurétique, introduction d’un AINS qui doit cependant rester exceptionnelle en raison de la majoration du risque d’hémorragie digestive…). Une atteinte hépatique, même non associée à une insuffisance hépatocellulaire, devrait inciter à la prudence avec tous les AOD en raison de leur métabolisation hépatique plus ou moins importante et de l’exclusion de ces patients dans les essais cliniques.

Les co-prescriptions :

Les AOD sont des substrats de la P-gp, protéine d’efflux qui limite leur biodisponibilité. De plus, le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés par le CYP3A4. Tous les médicaments inhibant ces voies métaboliques, et notamment ceux qui inhibent simultanément la P-gp et le CYP3A4, sont susceptibles de favoriser un surdosage par les AOD. Compte tenu de leur fort pouvoir inhibiteur de la P-gp, la ciclosporine, la dronédarone, le kétoconazole, l’itraconazole et le tacrolimus sont d’ores et déjà contre-indiqués en association avec le dabigatran. Cependant, une attention toute particulière doit être portée à d’autres inhibiteurs de la P-gp comme le vérapamil, la quinidine et l’amiodarone, dont la fréquence attendue de prescription est élevée dans la population cible. Cette dernière, marquée bien souvent par un âge avancé, est alors susceptible de présenter plusieurs facteurs de risque concomitants (non ou mal évalués dans les essais cliniques) d’accumulation des AOD, en particulier celui d’une réduction du débit de filtration glomérulaire.

Leur détection plasmatique et l’interprétation du bilan d’hémostase

Aucun test spécifique de coagulation de routine n’est validé à ce jour pour quantifier le niveau de décoagulation en relation avec un traitement par AOD. Ceci ne signifie pas que les tests de routine (TP, TCA…) ne soient pas affectés mais ils n’offrent pas la prédictibilité nécessaire à la surveillance d’une thérapeutique anticoagulante. Si le TP est principalement modifié avec les anti-Xa et reste très dépendant des réactifs utilisés pour le dabigatran (avec parfois des élévations faussement importantes), le TCA est principalement modifié avec le dabigatran. Le temps de thrombine (TT) et l’activité anti-Xa sont très sensibles respectivement soit à la présence de dabigatran soit à celle des anti-Xa.

Leur intérêt ne vise donc qu’à exclure la présence d’un AOD, en cas d’accident thrombo-embolique pouvant être lié à une non observance au traitement, en cas d’urgence chirurgicale chez un patient polytraumatisé aux antécédents non précisés ou en cas de suspicion d’intoxication accidentelle ou volontaire chez un patient non traité. L’absence d’AOD circulant peut être affirmée par la normalité des tests d’hémostases accessibles en routine à savoir [un TCA < 1,2 et un TP ≥ 80%] et [un temps de thrombine modifié (Hémoclot) normal pour le dabigatran ou une activité anti-Xa normale pour les AOD anti-Xa].

Dans le cas contraire , le dosage des AOD (dosage indirect à l’aide de tests d’hémostase calibrés), qui n’est pas de pratique courante, peut être réalisé dans certains services hospitaliers (cf. Laboratoire d’hématologie, Dr Ffrench, Groupe Hospitalier Lyon Est).

La prise en charge des complications hémorragiques

En cas d’hémorragie grave touchant un organe accessible à un geste hémostatique, celui-ci sera privilégié. Dans le cas contraire (et notamment en cas d’hémorragie cérébrale), il n’existe à ce jour aucun antidote spécifique. Le Groupe d’Intérêt en Hémostase Péri-opératoire (GIHP) propose de recourir au Feiba° (concentré de complexe prothrombinique activé associant les facteurs VII, IX, X, VIIa, Xa, de la thrombine et de la protéine C) à la dose de 30- 50 UI/kg ou au CCP (concentré de complexe prothrombinique/PPSB) à la dose de 50 UI, mais leur efficacité clinique en cas de complications hémorragiques consécutives à surdosage reste à démontrer. En cas de surdosage par le dabigatran, une épuration extra-rénale peut être envisagée.  En cas de situations d’urgence (hémorragie ou chirurgie urgente), une conduite à tenir plus détaillée est proposée sur le site du GIHP.

En regard du confort lié à l’absence de surveillance biologique avec les AOD, il convient de rappeler que la standardisation de la posologie de ces molécules impose de rester dans les strictes limites de leur évaluation.  Il faut donc se méfier des sous-groupes de populations peu représentés au cours des essais cliniques, à savoir les sujets âgés et/ou polymédicamentés, de faible poids corporel (< 50 kg) ou susceptibles de dégrader leur fonction rénale… L’analyse d’un registre danois ayant recensé 14000 patients traités pour une FA dont 4978 étaient sous dabigatran depuis un peu moins d’un an, fait état de données rassurantes, mais le recul est faible et le dabigatran semble avoir été prescrit dans le strict respect de l’AMM et avec peu de traitements associés susceptibles d’interagir avec son métabolisme.

search