Angiœdèmes médicamenteux non allergiques

L’angiœdème (AE) est un œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux pouvant toucher toutes les parties du corps, mais dont les localisations les plus fréquentes sont la tête et le cou (œdème de Quincke). Les localisations digestives, plus rares, ne doivent pas être négligées. Elles se traduisent par des douleurs abdominales, parfois associées à une ascite et peuvent conduire à des explorations chirurgicales inutiles. Le diagnostic repose sur des explorations radiologiques ou une échographie abdominale.

Lorsqu’un AE cutané survient, une réaction de type allergique est toujours évoquée en premier lieu. Pourtant, plusieurs classes de médicaments sont responsables d’AE non allergique. Cliniquement, l’AE allergique est rouge, étendu, prurigineux et rapidement régressif, alors que l’AE pharmacologique est blanc, mou, très déformant, bien délimité, généralement non prurigineux et évolue pendant plusieurs heures ou jours. En moyenne, 40% des AE observés aux urgences sont non allergiques.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), sartans et aliskiren

Les AE sous IEC ont une fréquence estimée à 1%. Lorsqu’ils débutent, leur évolution est imprévisible avec un risque élevé d’œdème laryngé qui en constitue toute la gravité. Bien que non totalement élucidé, le mécanisme physiopathologique met en jeu l’inhibition de la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice et de la substance P pro-inflammatoire. L’AE peut survenir à tout moment du traitement par IEC, avec peut-être un risque accru au cours des premiers mois, sans relation avec la dose, ce qui suggère l’existence de facteurs prédisposants (race noire, sexe féminin, tabagisme, âge élevé) et/ou déclenchant (traumatisme local, ajout d’un médicament modifiant le métabolisme des bradykinines). Les études pharmacogénétiques n’ont pas permis, pour l’instant, d’identifier de mutation fortement associée au risque de survenue d’un AE sous IEC.

Avec une moindre fréquence, les sartans et plus récemment l’aliskiren, également modulateurs du système rénine/angiotensine, ont été impliqués dans des AE non allergiques. Un relais IEC par sartan peut s’accompagner d’une récidive dans moins de 10% des cas. La responsabilité intrinsèque des sartrans, n’intervenant pas directement sur les facteurs mis en cause pour les IEC, est difficile à préciser dans la mesure où des récidives, généralement dans l’année suivant l’arrêt de l’IEC, ont été constatées lors du suivi prolongé de patients ayant bénéficié d’autres alternatives thérapeutiques (inhibiteur calcique, béta-bloquant).

Immunosuppresseurs et gliptines

La dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV) est une enzyme impliquée dans le métabolisme de la bradykinine et de la substance P. Son inhibition est la cible des gliptines, une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux. Il semble exister une corrélation inverse entre le taux de DPP-IV et le risque de survenue d’un AE : le risque est moindre dans les populations ayant un taux élevé (diabétiques) et plus importants dans les situations où le taux est abaissé (fumeurs, sujets âgés). Les gliptines et des immunosuppresseurs comme les anticalcineurines (ciclosporine et tacrolimus), les inhibiteurs de mTOR (sirolimus, temsirolimus) ou le mycophénolate agissent en inhibant la DPP-IV. Plusieurs études cas/témoins ont montré qu’il existe un risque accru d’AE chez les patients traités par gliptine ou immunosuppresseur, seulement en cas d’exposition concomitante à un IEC. Ceci pourrait être la conséquence d’un excès de substance P dont la dégradation ne passe que par l’enzyme de conversion ou la DPP-IV. Les inhibiteurs de DPP-IV ne seraient donc pas une cause directe d’AE, mais favoriseraient la survenue d’un AE sous IEC.

Oestrogènes

Bien qu’exceptionnelle, les œstrogènes sont une cause identifiée d’AE. Le mécanisme physiopathologique semble être lié à une augmentation de la synthèse de bradykinine dans un contexte de susceptibilité génétique (notion de cas familiaux, identification de mutations du facteur XII). Dans cette situation particulière, une urticaire est fréquemment rapportée. Une étude récente a montré qu’une contraception progestative permet, si ce n’est une disparition, au moins une nette diminution du nombre de crises.

Prise en charge

De par leur physiopathologie, les AE non allergiques ne répondent pas aux antihistaminiques et aux corticoïdes, et sans doute mal à l’adrénaline. La prise en charge repose sur l’arrêt des médicaments suspectés, l’hospitalisation et l’administration de traitements spécifiques bloquant la synthèse ou l’action de la bradykinine :

  • l’acide tranexamique agit en économisant le C1 inhibiteur, principale molécule inhibant la synthèse de la bradykinine. Il est utilisé en première intention lors des crises sans critère de gravité : pas d’atteinte ORL ou EVA < 5 (échelle visuelle analogique) en cas de crise viscérale.
  • l’icatibant est un antagoniste des récepteurs de la bradykinine qui, ainsi, bloque la formation de l’œdème. Il est utilisé par voie sous-cutanée en association à l’acide tranexamique en cas de crise grave. 
  • les concentrés humains ou recombinants de C1 inhibiteur inhibent la synthèse de bradykinine et l’activation du complément. Ils sont utilisés dans les crises graves, soit en première intention en association avec l’acide tranexamique, soit en cas d’inefficacité de l’association acide tranexamique/icatibant.

Lorsque la crise est résolue, il est important d’orienter le patient vers un service spécialisé afin qu’un bilan complet soit réalisé. Si la reprise d’un IEC est contre-indiquée, l’administration d’un sartan peut se discuter chez un patient pour qui le blocage rénine/angiotensine est essentiel. L’administration de gliptines doit être évitée. Quoiqu’il en soit, l’existence de récidives à distance de l’arrêt du médicament en cause justifie que le patient bénéficie d’une éducation thérapeutique et dispose à domicile d’un traitement d’urgence.

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