Interactions pharmacologiques avec les traitements de substitution opiacés

Les patients sous traitement de substitution opiacé (méthadone et buprénorphine) bénéficient fréquemment d’une polymédication. Dès lors, le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte. En outre, des interactions pharmacologiques peuvent s’observer en cas d’usage concomitant de divers «produits de rue».

La buprénorphine a une forte affinité pour les récepteurs _mu _mais possède une action opiacée de type agoniste-antagoniste à l’origine d’un effet dépresseur généralement peu marqué sur le système nerveux central (SNC). Ceci se traduit par un index thérapeutique relativement large. De plus, son métabolisme impliquant les CYP3A4 et 2C8 conduit à la formation d’un métabolite actif, la norbuprénorphine. Les inducteurs enzymatiques du CYP3A4 (certains anticonvulsivants, la rifampicine, certains antirétroviraux, le millepertuis) peuvent diminuer la concentration de buprénorphine au profit de son métabolite actif si bien que leur co-prescription engendre habituellement peu de manifestations de sevrage. Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent diminuer son métabolisme et sont susceptibles de majorer les effets indésirables dose-dépendants (ainsi, des troubles cognitifs ont été rapportés lors de l’association à l’atanazavir boostée par le ritonavir) sans exposer habituellement au risque de coma ou de dépression respiratoire. Les interactions pharmacodynamiques sont, quant à elles, principalement l’apanage des toxicomanies mixtes. Une synergie d’action est prévisible lors de l’association à d’autres dépresseurs du SNC, notamment les benzodiazépines ou l’alcool. Cette synergie fait courir le risque d’une dépression centrale notamment respiratoire. Ce risque est d’autant plus élevé que l’une des consommations impliquées fait l’objet d’un mésusage (consommation de doses élevées, recours à l’administration intraveineuse de buprénorphine). Enfin, il est nécessaire de rappeler qu’un servage alcoolique chez un patient substitué ne doit pas s’accompagner d’une prescription de nalt- rexone (Révia®), antagoniste opiacé susceptible de précipiter un sevrage chez un patient traité par buprénorphine ou méthadone.

La méthadone est un opioïde de synthèse, agoniste complet et puissant des récepteurs morphiniques mu. Contrairement à la buprénorphine haut dosage, l’index thérapeutique de la méthadone est étroit avec un risque de syndrome de manque, mais surtout d’intoxication avec dépression du SNC (troubles de la vigilance, dépression respiratoire) ou encore d’allongement de l’intervalle QT, lors d’une modification de sa pharmacocinétique ou lors d’interactions pharmacodynamiques. La méthadone est majoritairement un substrat du CYP3A4, mais également de plusieurs autres isoformes, dont les CYP2B6, 2C19 ou 2D6. Son principal métabolite, l’EDDP, est inactif. Les inducteurs enzymatiques sont susceptibles de diminuer son efficacité et d’engendrer un syndrome de manque. A l’inverse, les inhibiteurs enzymatiques peuvent provoquer un surdosage aux conséquences potentiellement dramatiques liées à la dépression du SNC ou à l’effet pro-arythmogène. Cette inhibition peut impliquer d’autres CYP que le 3A4, en particulier pour la fluvoxamine. Bien que fréquente dans le contexte de substitution aux opiacés, la problématique des interactions avec les antirétroviraux est un sujet particulièrement difficile notamment en raison des polythérapies anti-VIH. Certains antirétroviraux comme le ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, possèdent la capacité d’induire d’autres voies métaboliques dépendantes ou non des cytochromes. Il en résulte que non seulement les antirétroviraux inducteurs du CY- P3A4 (efavirenz, névirapine) diminuent les concentrations plasmatiques de méthadone, mais que des inhibiteurs du CP3A4, comme le ritonavir, l’amprénavir et le nelfinavir produisent également une telle diminution. A l’inverse, la delavirdine ou l’atanazavir inhibent la dégradation de la méthadone avec un risque de surdosage. La co-prescription de stavudine ou de zidovudine, bien que ne modifiant pas les taux plasmatiques de méthadone, doit être évoquée car la méthadone entraîne une diminution de l’absorption de la première, susceptible de réduire son activité anti-virale, et diminue la glucuronidation de la seconde à l’origine de symptômes (arthralgie, dysphorie) parfois confondus avec un syndrome de sevrage. Pour clore le chapitre, il faut rappeler le risque notable d’interactions pharmacodynamiques tant avec l’association de dépresseurs du SNC (traitement psychotrope associé ou poursuite d’une consommation illicite et/ou alcoolique) qu’avec des produits torsadogènes. Ces interactions peuvent avoir des conséquences redoutables (troubles graves du rythme cardiaque, dépression respiratoire), mais peuvent également être pourvoyeuses de syndrome de manque, notamment lors de l’association à des substances opiacées agonistes partielles, comme la buprénorphine et surtout la naltrexone qui est un antagoniste opiacé. Si la consommation conjointe de cocaïne majore le risque torsadogène, une diminution des taux sanguins de méthadone est habituellement associée sans explication claire à ce jour.

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