Erreur thérapeutique avec le Méthotrexate faible dosage

Le méthotrexate (MTX) par voie orale est disponible sous formes de comprimés faiblement dosés (2,5 et 10 mg) pour le traitement de certaines maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde active, psoriasis de l’adulte, arthropathie idiopathique juvénile sévère) et en traitement d’entretien de certaines leucémies. La particularité de sa prescription repose sur une prise unique hebdomadaire à des doses comprises entre 7,5 et 30 mg. Ce schéma thérapeutique particulier est à l’origine d’erreurs qui se traduisent le plus souvent par une prise journalière. Elles peuvent provenir du patient (mauvaise compréhension lors de l’instauration du traitement), d’une erreur de prescription ou d’administration (par exemple erreur de retranscription à l’occasion d’un séjour en établissement de santé ou dans les structures collectives comme les maisons de retraite). Malgré les faibles doses unitaires, une prise quotidienne (plus ou moins prolongée) peut être à l’origine d’effets indésirables hématologiques, rénaux, digestifs, parfois sévères, a fortiori lorsque le traitement est prescrit à des patients âgés. La survenue de plusieurs cas graves a justifié différentes mesures correctives successives mises en place par l’ANSM entre 2008 et 2011 (modification des RCP des spécialités concernées, mention explicite sur le conditionnement, courrier aux professionnels de santé, feuillet destiné aux patients pour leur rappeler les modalités de prise). Pour mieux évaluer les conditions de survenue et les conséquences de ces erreurs thérapeutiques, une analyse des cas enregistrés dans les bases de données des centres de pharmacovigilance (BNPV), du guichet des erreurs médicamenteuses de l’ANSM et des centres antipoisons et de toxicovigilance (SICAP) a été réalisée sur la période 2007-2013. Seuls les cas d’erreurs répétées avérées ou correspondant à des doses hebdomadaires cumulées supérieures à 30 mg ou plus de 2 fois la dose hebdomadaire prescrite ont été prises en compte.

75 cas ont été retenus (56 femmes et 19 hommes) dont 24 en 2012 et 2013, témoignant de la persistance de ces erreurs malgré les mesures de minimisation du risque. L’âge médian était de 76 ans et il s’agissait d’une indication rhumatologique dans 79% des cas. Dans 40% des cas, l’erreur est survenue à l’initiation du traitement. Une prise journalière était la cause la plus fréquente de l’erreur (88%). L’erreur s’est produite le plus souvent au domicile du patient et a eu lieu, dans un pourcentage non négligeable de cas (39%), lors d’une hospitalisation pour une pathologie intercurrente ou au sein d’un service de soins de suite ou une maison de retraite. Dans ce dernier cas, il s’agissait toujours de la poursuite d’un traitement prescrit en ambulatoire. La durée médiane de l’erreur était de 8 jours (1-90 jours) avec une dose médiane cumulée de 77,5 mg (20 à 230 mg). Le plus souvent, l’erreur a été détectée en raison de l’apparition de signes cliniques et biologiques évocateurs du surdosage (mucite intense, altération de l’état général, fièvre, dégradation de la fonction rénale, leucopénie). Si 13 patients (17%) sont restés asymptomatiques après un suivi d’au moins 4 jours à l’issue de la dernière prise de MTX, la majorité (83%) a présenté une ou plusieurs complications attribuables à l’erreur. Parmi eux, 47 patients (63%) présentaient des critères de gravité de grade ≥ 3 selon les critères retenus par le « National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ». Une atteinte hématologique était présente dans tous les cas sévères (dont 39 cas de grade 3), puis, par ordre de fréquence, on retrouvait une mucite (grade ≥ 3 dans 50 % des cas), une atteinte de la fonction rénale, une atteinte hépatique (50 % de grade ≥ 3), et des troubles digestifs. Les caractéristiques principales des patients présentant des critères de gravité, étaient un âge plus élevé (75,6 ans versus 69 ans) et une dose cumulative moyenne plus importante (93 mg versus 69 mg). L’évolution à distance des cas symptomatiques, documentée pour 55 des 62 patients, s’est faite vers le décès pour 9 d’entre eux (soit 12% de la totalité des erreurs rapportées). Tous les décès étaient consécutifs à une prise journalière avec une dose cumulée médiane de 82,5 mg. Huit des 9 décès ont été constatés dans les suites d’une erreur survenue au cours d’un séjour hospitalier ou en institution. Pour les autres patients, la guérison a été obtenue entre 5 et 45 jours.

Le risque d’erreur avec le MTX faible dosage n’est pas exceptionnel et fait partie des «Nevers Events» (évènements qui ne devraient jamais arriver dans un établissement de santé). Les conséquences, notamment en cas de reconnaissance tardive de l’erreur, sont souvent graves avec un risque non négligeable de décès. Le traitement par MTX faible dosage nécessite une vigilance de tous les acteurs de soin : au moment de la prescription initiale, lors de l’ajout d’un traitement (interaction...), en cas de survenue d’une pathologie intercurrente (réévaluation de la posologie, surveillance biologique accrue), en cas d’hospitalisation ou de séjour en milieu institutionnel. Il convient de rappeler la nécessiter de mentionner clairement sur l’ordonnance (et sur le document remis au patient), le jour exact choisi pour la prise du traitement.

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