Les traitements médicamenteux de l’alcoolodépendance

L’arsenal médicamenteux dans la prise en charge de l’alcoolodépendance s’est étoffé en 2014, avec l’octroi au baclofène de la première Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) dans cette indication et la mise sur le marché du nalméfène. Au-delà de la multiplication des médicaments disponibles, c’est aussi l’approche de cette pathologie chronique qui s’est peu à peu modifiée. L’objectif thérapeutique a évolué du maintien de l’abstinence vers une réduction de la consommation avec une reprise contrôlée de cette dernière par le patient. En parallèle, les mécanismes pharmacologiques sous-tendus sont différents, passant d’une thérapie aversive avec le disulfirame à une réduction de l’appétence avec l’acamprosate, la naltrexone, le nalméfène ou le baclofène.

Le disulfirame (ESPERAL®) est le plus ancien des médicaments de l’alcoolodépendance, commercialisé dès les années 60. Son mécanisme d’action repose sur l’inhibition de l’acétaldéhyde déshydrogénase,enzyme impliquée dans le métabolisme de l’éthanol qui permet la conversion de l’acétaldéhyde – produit de l’oxydation de l’éthanol par l’alcool déshydrogénase – en acétate. Son inhibition par le disulfirame aboutit ainsi à l’accumulation d’acétaldéhyde dans l’organisme. La traduction clinique est l’apparition, dans l’heure suivant la consommation d’éthanol, d’une réaction antabuse avec manifestations déplaisantes (flush facial, sensation de malaise, céphalées, nausées et vomissements, hypotension et tachycardie) et parfois graves avec collapsus cardiovasculaire ou infarctus myocardique. Lors d’un traitement prolongé, ce médicament fait aussi courir le risque d’atteinte hépatique grave ou de polynévrite. Pour toutes ces raisons, il ne devrait plus avoir sa place dans la prise en charge de la maladie alcoolique.

Mis sur le marché en 1989, l’acamprosate (AOTAL®) est structurellement proche du GABA. Si un mécanisme GABAergique a de ce fait longtemps été pressenti, il est aujourd’hui admis que l’acamprosate est plus vraisemblablement un agent anti-glutamatergique. Son mécanisme d’action reste néanmoins incomplètement élucidé : il passerait notamment par une action sur les récepteurs NMDA et/ou métabotropiques du glutamate. L’acamprosate corrige ainsi l’état hyperglutamatergique et l’hyper-excitabilité neuronale qui s’est peu à peu installée chez le patient alcoolique. Il permet une restauration de l’équilibre GABA / glutamate, atténuant ainsi les effets dits de renforcement négatif (liés au sevrage) de l’alcool. Plutôt bien toléré, son profil d’effets indésirables est dominé par des manifestations digestives (diarrhées) et cutanées (prurit).

La mise à disposition de la naltrexone (REVIA®) en 1997 puis celle du nalméfène (SELINCRO®) en 2014 nous amène à la famille des antagonistes opiacés. Tous deux sont considérés comme des modulateurs de l’activité opioïde endogène. Les β-endorphines participent à la régulation de l’activité des neurones dopaminergiques au sein du circuit neurobiologique mésolimbique de la récompense. La stimulation des récepteurs μ des interneurones GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale favorise la libération de dopamine dans le noyau accumbens, participant donc aux effets dits de renforcement positif (effets plaisants) de l’alcool. Le blocage de ces récepteurs par la naltrexone ou le nalméfène, tous deux antagonistes μ, contribue donc à diminuer la libération de dopamine au sein du circuit mésolimbique. Le nalméfène est en outre un agoniste partiel des récepteurs κ. Cette particularité lui confère un mécanisme d’action in vitro théoriquement plus séduisant, visant à la fois les effets de renforcement positif

comme négatif. Il est important de rappeler que ces deux médicaments n’ont pas la même cible : le REVIA® est indiqué dans le maintien de l’abstinence après sevrage tandis que le SELINCRO® se positionne dans une réduction des risques liés à une consommation excessive, avec reprise de contrôle de sa consommation par le patient. La naltrexone comme le nalméfène peuvent donner lieu à des interactions (contre- indications ou associations déconseillées) en cas d’association à d’autres opioïdes, agonistes complets ou partiels, médicaments antalgiques ou de substitution. Une co-addiction alcool- opiacés n’étant pas rare, il est important de rappeler que leur consommation par des patients traités par méthadone ou buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevrage opiacé par blocage compétitif des récepteurs μ.

Le mécanisme d’action anti-craving du baclofène, bénéficiant d’une RTU dans cette indication, n’est pas encore complètement élucidé. L’une des hypothèses repose également, sur une action au niveau des aires cérébrales du circuit mésocorticolimbique (aire tegmentale ventrale et noyau accumbens). Le baclofène – agoniste sélectif des récepteurs GABAB – se fixerait à ce sous-type de récepteurs présents sur les neurones dopaminergiques et en inhiberait leur activité. La libération de dopamine serait ainsi diminuée et les effets plaisants de l’alcool atténués. D’autres hypothèses existent, notamment celle d’une action sur la composante anxieuse impliquée dans le phénomène de rechute. Le suivi national de pharmacovigilance mis en place en 2011 pour évaluer le profil de tolérance du baclofène dans ce contexte nous confirme que les effets indésirables les plus souvent rapportés sont d’ordre neurologique et psychiatrique (notamment troubles mnésiques, décompensation maniaque, dépression et risque suicidaire ou abaissement du seuil épileptogène). Au-delà des résultats attendus des études cliniques en cours, la poursuite de ce suivi national avec notification spontanée des effets indésirables rapportés est indispensable.

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