Fiche technique : LE SULFATE DE PROTAMINE : ANTIDOTE DES HÉPARINES

La protamine est un mélange hétérogène de polypeptides extrait du sperme de certains poissons. Découverte il y a plus d’un siècle, sa première utilisation a été de retarder l’absorption de l’insuline administrée par voie sous-cutanée pour en prolonger l’action.

Son indication comme antagoniste de l’héparine n’a reçu l’autorisation de mise sur le marché qu’à la fin des années 1960, au moment de l’avènement de la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle (CEC). Son efficacité, incontestable pour la neutralisation des héparines non fractionnées (HNF),

reste controversée pour les héparines de bas poids moléculaires (HBPM). Quant aux héparines de faible poids moléculaire que sont les pentasaccharides (pentasaccharinate ou fondaparinux) ayant une activité exclusive anti-Xa, leur action anticoagulante ne peut être reversée par le sulfate de protamine.

En dehors du contexte de la CEC, les recommandations du Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose sont de limiter son usage au traitement des états hémorragiques sévères, mettant en jeu le pronostic vital.

Au cours des surdosages accidentels ou volontaires, sans complication hémorragique, seule une surveillance clinique et biologique est préconisée.

Mécanisme d’action et effets indésirables

L’antagonisation vise à restaurer une coagulation normale dans le délai le plus court possible.

La protamine a deux sites actifs : l’un neutralise l’héparine, l’autre exerce un effet anticoagulant modéré. En présence d’HNF, la protamine se lie avec cette dernière et aucune des 2 molécules ne conserve d’activité anticoagulante. La neutralisation complète de l’effet anticoagulant nécessite une équimolarité entre l’HNF et la protamine pour limiter la persistance d’HNF circulante et pour réduire le risque intrinsèque à la protamine. Un mg (100 UI) de protamine neutralise 1 mg (100 UI) d’HNF.

La protamine expose à un certain nombre d’effets indésirables immédiats, dont l’incidence, évaluée en post CEC pour neutraliser l’HNF, varie de 1 à 13% :

  • La libération d’histamine, responsable d’une vasodilatation, est directement proportionnelle à la vitesse de perfusion d’où la préconisation d’une vitesse d’injection de 5 à 10 mg/kg en 4 à 5 minutes (soit 500 à 1000 UI/kg en 4 à 5 minutes) ;
  • Une réaction allergique IgE médiée liée à une sensibilisation qui se rencontre chez les sujets préalablement traités (chirurgie cardiaque antérieure ou diabétique sous insuline) mais également chez les patients naïfs de toute exposition antérieure au sulfate de protamine mais allergiques aux poissons ou chez les hommes vasectomisés.
  • Des effets liés à la formation du complexe héparine-protamine pouvant engendrer d’une part une activation directe du complément (C4a) à l’origine d’une réaction anaphylactoïde et, d’autre part, une libération de thromboxane A2 à l’origine d’une HTAP.

En raison de son action anticoagulante intrinsèque et de ses effets indésirables (dont certains sont dose-dépendants), son administration impose de définir une dose adéquate. La demi-vie de la protamine étant de 7 minutes , une réadministration peut s’avérer nécessaire avec une dose adaptée à l’héparinémie résiduelle.

Antagonisation des héparines non fractionnées (hors CEC)

Rappel pharmacologique concernant les HNF

Les HNF, inactives par voie orale car non résorbées par la muqueuse digestive, sont administrées par voie veineuse pour l’héparine sodique (héparine standard) ou par voie sous-cutanée pour l’héparine calcique (Calciparine®). Par voie veineuse, le début du traitement nécessite un bolus de 50 UI/kg suivi d’une perfusion continue de 400 à 600 UI/kg/jour. L’état d’équilibre n’est atteint qu’au bout de 2 à 4 heures. Par voie sous-cutanée, la dose initiale est de 250 UI/kg toutes les 12 heures.

L’HNF se fixe à l’antithrombine III (AT) et est responsable d’un effet anticoagulant immédiat. L’HNF se fixe également à de nombreuses autres protéines et structures cellulaires (notamment au niveau des macrophages et des cellules endothéliales), ce qui a pour conséquences :

  • Une demi-vie dose-dépendante liée à un relargage à partir de ces sites de fixation secondaire. Elle est d’une heure pour une posologie de 100 UI/kg, 1,6 heure pour 200 UI/kg, 2,53 heures pour 400 UI/kg et cinq heures pour 800 UI/kg.
  • Une variation de l’effet anticoagulant pour une même dose d’héparine imposant une surveillance biologique. Cette surveillance repose sur le temps de céphaline activé (TCA) mesurant l’activité anti-IIa. Le 1er prélèvement est fait à l’état d’équilibre obtenu en 4 à 6 heures pour une perfusion continue ou entre 2 injections pour la voie sous-cutanée. Pour une activité thérapeutique satisfaisante, le TCA doit être compris entre 1,5 et 2,5 fois la valeur du témoin (cette dernière étant comprise entre 25 et 39 secondes en fonction du réactif utilisé). La mesure de l’h éparinémie, réalisée via la mesure de l’activité anti-Xa , est généralement bien corrélée au TCA et n’a d’intérêt qu’en cas d’allongement spontané du TCA (dysfibrinogénie, anticoagulant circulant, déficit en facteur VII...) ou de la nécessité de recourir à une administration de sulfate de protamine.

Sulfate de protamine et HNF

La dose de sulfate de protamine doit être adaptée à l’héparinémie.L’administration de 1 à 2 mg/kg de sulfate de protamine est nécessaire pour neutraliser chaque UI/ml d’activité anti Xa.

Cependant, le délai d’obtention de l’héparinémie est parfois non compatible avec l’urgence d’une hémorragie engageant le pronostic vital. Les doses de sulfate de protamine se doivent alors d’être approchées de façon plus ou moins empirique. Certaines propositions sont probablement acceptables sous couvert d’une injection lente de sulfate de protamine accompagnée d’un contrôle du TCA dans les 5 à 15 minutes puis entre 2 et 8 heures suivant la fin de chaque administration.

  • Si l’héparine est administrée par voie intraveineuse continue, le nombre d’unités à neutraliser est calculé par rapport au débit horaire de la seringue électrique. Ce nombre d’unité peut être assimilé à la quantité d’HNF administrée au cours des 4 dernières heures. Ce nombre sera divisé par 2 ou par 4 si le sulfate de protamine est débuté respectivement dans les 30 à 60 minutes ou au-delà de 2 heures, suivant l’arrêt du pousse seringue.
  • Si l’héparine est administrée par voie sous cutanée, le nombre d’unités à neutraliser est déterminé par rapport à l’horaire de la dernière injection.
    • Injection dans les 4 dernières heures : le nombre d’unités à neutraliser peut être assimilé à la dernière dose injectée ; la dose de sulfate de protamine sera fractionnée en 3 administrations séparées de 4 heures pour couvrir la lente résorption de l’héparine calcique ;
    • Injection au-delà de 6 heures: le nombre d’unités à neutraliser peut être assimilé à la moitié de la dernière dose injectée.

Antagonisation des HBPM

Rappel pharmacologique concernant les HBPM

Les HBPM sont administrées par voie sous-cutanée avec une biodisponibilité de 100%. Le pic d’action est généralement obtenu en 4 heures.

Aux doses thérapeutiques, leur demi-vie est indépendante de la dose administrée et est deux fois plus longue que celle de l’HNF, soit 3 à 6 heures après une injection sous cutanée.

Leur action pharmacologique est proportionnelle à la dose administrée et ne nécessite habituellement pas de surveillance en l’absence de facteur de risque d’accumulation (ou d’hémorragie inexpliquée). En cas de facteur de risque d’accumulation, principalement lié à une altération de la fonction rénale, la mesure de l’activité anti-Xa peut s’avérer nécessaire. Les HBPM ayant un profil pharmacocinétique globalement semblable, le College of American Pathologists (CAP) recommande la réalisation du prélèvement 4 heures après la dernière injection et a proposé des valeurs de l’activité anti-Xa en fonction du schéma d’administration de l’HBPM : dans le cas d’un traitement curatif, pour une administration biquotidienne, les valeurs doivent être comprises entre 0,4 et 1,1 UI/ml et, entre 1 et 2 UI/ml pour une administration quotidienne unique. Dans le cas d’un traitement préventif, ces valeurs sont généralement comprises entre 0,2 à 0,4 UI/ML. Pour les HBPM, l’absence d’équivalence entre l’activité anti-IIa et anti-Xa rend inutile la mesure du TCA n’évaluant que l’activité anti-IIa variable d’une HBPM à l’autre.

Sulfate de protamine et HBPM

La cinétique de la réaction protamine-héparine est différente selon le poids moléculaire de l’héparine. Le sulfate de protamine ne fixerait que les chaines les plus lourdes des héparines (PM > 5400 daltons) lesquelles sont responsables de l’action anti-IIa associée à une activité anti-Xa comparable. En moyenne, 40% des chaines des HBPM ont un PM inférieur à 5400 daltons et n’exercent qu’une activité anti-Xa. Cette fraction ne peut donc être neutralisée. Alors que le rapport anti-Xa/anti-IIa est de 1 pour l’HNF, il est de 1,9 pour la tinzaparine (Innohep®), 2,7 pour la daltéparine (Fragmine®), 3,6 pour la nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®), 3,8 pour l’énoxaparine (Lovenox®) et 5 pour la réviparine (Clivarine®). Kortchinsky considère que la réversion après protamine, ne serait complète que pour les seules HBPM ayant une activité anti-Xa n’excédant pas le double de l’action anti-IIa ; ceci limiterait l’efficacité à la seule tinzaparine.

En pratique et malgré des données expérimentales et cliniques peu probantes (y compris pour la tinzaparine), la protamine reste indiquée dans l’antagonisation des HBPM. La dose de sulfate de protamine est déterminée, comme pour l’HNF, par l’héparinémie (activité anti-Xa) ou, de façon plus empirique, par la dose administrée.

  • Si l’administration de la protamine est réalisée dans les 8 heures suivant la dernière injection de l’HPM, la dose préconisée est de 1 mg pour 100 UI injectée (ou de 1 mg par mg injecté d’enoxaparine).
  • Si l’administration de la protamine est réalisée dans les 8 à 12 heures suivant la dernière injection de l’HPM, la dose préconisée est de 0,5 mg pour 100 UI injectée (ou de 0,5 mg par mg injecté d’enoxaparine). Une demi-dose est éventuellement réadministrée en cas de persistance du saignement.
  • Au-delà de 12 heures, la protamine ne serait plus indiquée.

Cependant, il est légitime de s’interroger sur la pertinence de ces doses équimolaires. Ces doses devraient être réduites de façon proportionnelle au ratio anti-Xa/anti-IIa de chaque HBPM afin de limiter la fraction résiduelle de protamine non liée. Cette fraction pourrait contribuer, par ses propriétés anticoagulantes intrinsèques, aux échecs rapportés avec les HBPM.

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