Fiche technique : Les opiacés en pédiatrie : utilisations, surdosages et abus

1. Utilisations des opiacés chez l’enfant

Une prise en charge efficace de la douleur est un aspect essentiel des soins pédiatriques, certaines situations justifiant l’utilisation d’analgésiques opioïdes de palier II ou III.

Palier II

Si la codéine a longtemps été le principal opiacé de palier II disponible, ses indications pédiatriques ont été limitées de façon drastique en 2013 puis 2015. Elle n’est désormais indiquée que chez l’enfant de plus de 12 ans, à la plus faible dose efficace et pour la durée la plus courte possible, après échec du paracétamol et/ou des AINS et en dehors des douleurs post amygdalectomie ou adénoïdectomie. Elle est par ailleurs contre-indiquée chez les patients connus comme métaboliseurs ultra-rapides des substrats du cytochrome P-450 2D6 (CYP2D6). Ces restrictions, portant sur les indications analgésique et antitussive de la codéine, ont fait suite à l’analyse par la FDA de plusieurs cas pédiatriques de décès ou de dépressions respiratoires sévères. Dans 50% des cas testés, l’analyse du CYP2D6 retrouvait un phénotype de métaboliseur ultra-rapide (UM). La codéine est en effet activée par sa biotransformation en morphine par le CYP2D6, enzyme soumise à un polymorphisme génétique. Les UM (3,6 à 6,5 % des Caucasiens) génèrent donc plus de morphine à partir de la codéine, et peuvent ainsi présenter, à dose thérapeutique, des signes de surdosage, notamment de dépression respiratoire pouvant menacer le pronostic vital.

Le tramadol, constitue, en théorie, l’alternative à la codéine chez les moins de 12 ans. Il s’agit d’un analgésique opioïde central qui possède aussi des propriétés inhibitrices de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il a une AMM chez l’enfant à partir de 3 ans et est disponible en solution buvable. Ses effets indésirables sont ceux des morphiniques (nausées, vomissements, dépression respiratoire, sédation) mais il peut également être responsable de convulsions particulièrement en cas de surdosage. L’activité est portée par la molécule mère, mais également par son métabolite actif produit via le CYP2D6, ce qui expose les UM aux même risques que ceux de la codéine (publication récente du premier cas de dépression respiratoire sévère chez un enfant de 5,5 ans ayant reçu du tramadol après une amygdalectomie et identifié à postériori comme métaboliseur ultra-rapide1). Par ailleurs, plusieurs cas d’erreurs d’administration chez l’enfant, certains d’évolution fatale, ont amené l’ANSM à rappeler aux professionnels de santé l’importance de s’assurer auprès des parents de la bonne compréhension et du respect de la posologie.

Palier III

Les opioïdes forts sont indiqués dans la prise en charge des douleurs intenses ou en cas d’échec des antalgiques de palier I/II, avec une vigilance particulière en cas de troubles respiratoires préexistants. La morphine est la molécule de référence. Elle dispose d’une AMM dès la naissance par voie intra-veineuse et à partir de 6 mois par voie orale. Il existe par ailleurs des préparations magistrales de sirop de morphine, utilisées par exemple dans la prise en charge du sevrage opiacé néonatal. Son métabolisme principal par glucurono-conjugaison n’est pas soumis à un polymorphisme génétique.
Au-delà des effets indésirables fréquents (p.e. constipation, sédation, nausées, vomissements, prurit), une rétention urinaire et une dépression respiratoire peuvent survenir. En utilisation prolongée, une dépendance et donc un risque de sevrage sont possibles. Son utilisation en ambulatoire est limitée, notamment par des formes galéniques contenant de grandes quantités de morphine et inadaptées à la prescription de courte durée ou chez les plus petits, exposant à un risque d’erreurs d'administration. L’éducation des parents est ainsi essentielle afin qu’ils respectent la prescription (posologie, rythme d'administration) sans minimiser la douleur par peur des effets indésirables et surveillent les premiers signes éventuels de surdosage.

Les autres antalgiques de palier III sont des agonistes purs (oxycodone, hydromorphone, fentanyl) ou partiels (buprénorphine, nalbuphine). Leur utilisation est très spécifique et limitée par des AMM chez l’enfant à partir de 7 ans (hydromorphone, buprénorphine) ou 12 ans (oxycodone). Le fentanyl est particulièrement utilisé dans les services de néonatalogie, avec un risque de rétention urinaire et de syndrome de sevrage qui sera pris en charge par l'administration de morphine.
La gestion de la douleur chez l’enfant peut nécessiter la combinaison de plusieurs des molécules à disposition. Depuis les restrictions d’indication de la codéine, des enquêtes de pratique réalisées en France ont montré qu’aux urgences pédiatriques, le paracétamol restait le plus prescrit, toutes situations cliniques confondues, suivi par le tramadol et les AINS, et enfin la morphine par voie orale ou injectable uniquement en cas de traumatisme sévère. Une enquête réalisée chez les pédiatres libéraux, indiquait un report privilégié sur les AINS, la prescription de tramadol et a fortiori de morphine restant rare.

Les antalgiques de palier I restent donc à privilégier et permettent de répondre à la majorité des situations. Lorsqu’un opiacé est nécessaire, une surveillance attentive de l’enfant est indispensable. La mise à disposition d’une forme galénique de morphine mieux adaptée à un traitement ambulatoire constituerait une option intéressante.

N. Paret

DOI :10.1542/peds.2014-2673. PubMed PMID: 25647677

2. Intoxications accidentelles aux opiacés chez l’enfant

L’intoxication accidentelle aux opiacés chez les enfants peut être grave, voire fatale, en l’absence de diagnostic et de prise en charge médicale rapide. Les produits en cause sont à la fois des médicaments (lopéramide, opium, codéine, tramadol, pholcodine, dextrometorphane, morphine, fentanyl, oxycodone), pour certains indiqués en pédiatrie, des produits de substitution (méthadone, buprénorphine) ou des produits de rue (héroïne). Les circonstances de survenue incluent des accidents domestiques (l’enfant absorbant accidentellement un produit à sa portée) et des erreurs lors du traitement d’un enfant (à domicile ou en milieu hospitalier).

Gravité des intoxications rapportées

La gravité de l’intoxication dépend de la dose ingérée et de la nature de l’opiacé concerné (agoniste puissant, faible, mixte...).
L’intoxication opiacée est rare avec le lopéramide et la pholcodine et ne survient qu’avec des quantités importantes, les sirops en contenant étant peu dosés. Le dextrométhorphane a un profil pharmacologique singulier avec de possibles signes anticholinergiques alors que le tableau opiacé typique est rare. A l’inverse, la codéine a une marge thérapeutique étroite et peut entraîner, chez le nourrisson, une intoxication opiacé typique dès que la dose ingérée excède la dose pédiatrique de 1mg/kg par prise qui était utilisée il y a quelques années. Chez l’enfant, la dose à risque est de l’ordre de 3 mg/kg. En surdosage le tramadol est surtout responsable de convulsions pour des doses de l’ordre de 10 mg/kg. Des apnées semblent plus rares. La buprénorphine est un agoniste partiel qui lui confère un index thérapeutique élevé. Elle a une faible biodisponibilité par voie orale, justifiant son utilisation par voie sublinguale. Aussi les troubles de conscience et les bradypnées sont rares mais de survenue parfois retardée et de durée longue, nécessitant une prise en charge systématique.
La méthadone, la morphine et ses dérivés (y compris héroïne) et le fentanyl font partie des dérivés les plus à risque chez l’enfant et justifie une prise en charge médicale immédiate quelle que soit la dose.
Entre 2008 et 2014, les centres antipoison français ont réalisé une étude prospective portant sur le suivi des cas d’intoxication pédiatrique par méthadone et ce dans le contexte de la commercialisation d’une forme gélule. Quatre-vingt-sept cas ont été enregistrés sur la période de l’étude, et concernaient des enfants d’âge médian de 2 ans. Une prise en charge hospitalière a été réalisée dans 87% des cas. Soixante et onze pourcent des enfants sont restés asymptomatiques, 19,5% ont présenté une intoxication modérée alors que 8 (9,2%) enfants ont présenté une intoxication grave dont 5 cas d’évolution fatale. Cette étude souligne également l’importance d’une prise en charge rapide, les 5 cas d’évolution fatale ayant été constatés en l’absence de réaction immédiate des parents.

Signes cliniques

La symptomatologie, d’installation rapide, relève d’une triade classique avec une bradypnée qui peut parfois survenir de façon brutale et isolée avant même la survenue des troubles de conscience et un myosis. Des convulsions sont également rapportées, en particulier lors des intoxications au tramadol. Les autres signes peuvent être : nausées, vomissements, iléus, prurit ou retentissements cardiovasculaires, tels que bradycardie sinusale, hypotension artérielle, allongement de l’intervalle QT dans les intoxications à la méthadone.

Diagnostic clinique et paraclinique

La survenue de la triade décrite ci-dessus, apparaissant de manière brutale chez un enfant jusque-là en bonne santé, doit attirer l’attention sur une possible étiologie toxique. L’interrogatoire des parents permettra de confirmer l’exposition. La détection d’opiacés dans les urines ne confirmera l’étiologie que pour la morphine et la codéine. Pour les autres substances un dosage spécifique sera nécessaire.

Traitement : Il est à la fois symptomatique et antidotique.

Le traitement symptomatique repose sur une surveillance scopée en milieu hospitalier avec recours si nécessaire à l’oxygénothérapie, voire à l’assistance respiratoire. Le traitement antidotique repose sur l’administration sans délai de naloxone disponible sous forme intraveineuse (IV) ou plus récemment par voie intranasale (Nalscue®) dans le cadre d’une ATU.
La naloxone est un dérivé synthétique de l'oxymorphone qui se lie compétitivement aux récepteurs opioïdes avec une plus grande affinité pour les récepteurs mu que les agonistes opioïdes. Son délai d’action est court, ≤ 1 min lors d’une administration IV, ≤ 3 min pour une administration intranasale. La dose de naloxone à administrer dans le cas d’une intoxication grave aux opioïdes varie en fonction du poids et de l’âge de l’enfant :

  • < 20kg : 0,1mg/kg IV
  • ≥20kg : 2,0mgIV. En l’absence d’efficacité, l’administration peut être renouvelée toutes les 1 à 2 minutes, jusqu’à 10 mg maximum. La courte demi-vie de la naloxone par rapport aux opioïdes ingérés nécessite une surveillance prolongée jusqu'à ce que le risque de remorphinisation (avec une dépression respiratoire secondaire) soit exclu (des réadministrations IV ou la mise en place d’un pousse- seringue peuvent s’avérer nécessaires).

L’efficacité de la naloxone dans les intoxications impliquant des agonistes partiels peut être moindre nécessitant des doses plus élevées et/ ou des traitements prolongés. Par ailleurs l’efficacité de la naloxone dans la prise en charge des intoxications au tramadol et en particulier dans la prévention de la survenue des convulsions reste controversée.

K.A. Nguyen , A. D’Amico , J.M. Sapori

3. Détournement d’usage des opiacés chez l’adolescent

Le détournement d’usage des médicaments opioïdes par des patients toxicomanes décrit de longue date, que ce soit à visée d’auto-substitution ou de recherche d’effet heroin-like. Deux médicaments antitussifs à prescription médicale facultative - dextromethorphane et codéine - se sont récemment distingués en faisant l’objet d’un détournement à des fins « récréative » ou de « défonce » par des adolescents, sans antécédent connu de toxicomanie.

Le dextrométhorphane

Si quelques cas d’abus - généralement le fait de patients polytoxicomanes - étaient déjà répertoriés sur la période 2003-2008, leur nombre s’est accru depuis, avec une moyenne d’âge en baisse. Le signal a notamment émergé des pharmacies d’officine, aux prises avec des demandes récurrentes et pour le moins surprenantes de médicaments - sirop comme comprimés - à base de dextrométhorphane par des adolescents. Le mécanisme d’action quelque peu insolite de cet opioïde antitussif contribue probablement à cette situation. Agoniste des récepteurs opioïdes delta, inhibiteur de la recapture de la sérotonine et antagoniste NMDA notamment, sa pharmacologie se rapproche de celle de la kétamine avec des effets hallucinogènes. Certains signes de surdosage (mydriase, nystagmus, ataxie, manifestations sympathomimétiques voire sérotoninergiques...) diffèrent également de ceux classiquement observés avec des agonistes opiacés μ. Devant cette tendance, une première mise en garde de l’ANSM à destination des officinaux comme des médecins généralistes a été émise dès 2012. L’augmentation des cas rapportés au réseau d’addictovigilance a conduit l’ANSM à étendre cette information notamment aux pédiatres et à la médecine scolaire en 2014. Entre temps, les spécialités contenant du dextrométhorphane ont été radiées de la liste des médicaments « de Médication Officinale » et ne sont plus en accès libre.

Le Purple Drank

Egalement désigné sous le nom de « Lean » ou « Syzzurp », ce cocktail consommé pour ses effets sédatifs, euphorisants et désinhibiteurs a émergé à la fin des années 1990 aux Etats Unis, où il constitue désormais un problème de santé publique. Des recettes et des conseils de consommation foisonnent sur les forums d’usagers de drogue ou de jeux vidéo, et certains rappeurs américains n’hésitent plus à en faire la promotion. Outre un soda ou un sirop - sensé donner sa couleur éponyme au cocktail - la composition typique comprend un opiacé (généralement un sirop antitussif à base de codéine) et un antihistaminique H1 (prométhazine). Plus rarement, le dextrométhorphane remplace la codéine. Par ailleurs, et même si ces notifications sont restées exceptionnelles, la codéine peut être associée à du paracétamol, hépatotoxique en surdosage. S’agissant du motif de l’association codéine et prométhazine, deux hypothèses sont avancées : l’antihistaminique bloquerait les effets secondaires de la codéine, notamment le prurit en rapport avec l’histaminolibération qu’elle est susceptible d’induire, et/ou renforcerait ses propriétés sédatives.
En France, les premiers signalements relatifs au Purple Drank datent de 2013. On constate une nette augmentation depuis lors. Des achats suspects en pharmacie, des mésusages simples mais également compliqués d’intoxication avec hospitalisation ont été rapportés. Une consommation régulière de codéine expose en outre à un risque de tolérance pharmacologique et de dépendance. En raison du nombre croissant de signalements d’usage détourné et du fait de la relative facilité d’accès de ces médicaments, l’ANSM a diffusé en mars 2016 une mise en garde à l’ensemble des acteurs concernés par la prise en charge sanitaire ou sociale de jeunes publics.
Dans les deux cas, la vigilance des professionnels de santé est de mise face à toute demande suspecte de médicaments contenant un opioïde ou un antihistaminique. Les pharmaciens d’officine sont particulièrement concernés, souvent en première ligne face à des demandes inhabituelles. Le cas échéant, un refus de délivrance et l’orientation vers le médecin traitant peuvent s’avérer nécessaires pour une prise en charge adaptée des patients.

V. Pizzoglio

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